Демил је започео своју каријеру 1900. године као глумац у једној позоришној трупи на Бродвеју. Понекад је сарађивао са својим братом Вилијамом који је био драмски писац. Прославио се 1913. године као продуцент „Неопрезних година“ Лија Вилсона. Исте године је почео да режира неме филмове за студио „Парамаунт пикчерс“ (Paramount Pictures). Неколико својих немих филмова је касније снимио у звучној верзији и са измењеним сценариом.
Демил је 1902. године оженио глумицу Констанс Адамс са којом је био у браку све до смрти. Пар је добио једно дете, кћерку Сесилију, а усвојио је још троје деце. На снимању свог последњег филма 1956. године у Египту Демил је доживео скоро фаталан срчани удар од кога се никад није у потпуности опоравио.
Године 1952. установљена је награда за животно дело која носи име Сесила Б. Демила, а чији је он први добитник. За свој допринос филмској индустрији Демил је награђен звездом на Холивудском булевару славних. Освојио је награду Америчке филмске академије за животно дело, награду Ирвинг Талберг као и Златног глобуса за најбољег редитеља.
