Zakintos je postojao još u vrijeme antičke Grčke, no od tog naselja nema tragova, jer dosadašnja arheološka istraživanja nisu pronašla ništa.
Normani sa Sicilije osvojili su Zakintos 1185 godine, i od tih vremena prevladava utjecaj zapada na arhitekturu i život grada i otoka.
Nakon Normana, gradom i otokom vlada Mletačka Republika (od 14. do kraja 18. vijeka), njihova duga vladavina ostavila je najviše traga na oblikovanje grada. Po uzoru na Trg sv. Marka u Veneciji, i Zakintos ima svoj Trg sv. Marka (Platia Agiou Markou), na zapadnoj strani trga nalazi se katolička crkva.
Venecijanski utjecaj bio je jak i na kulturni život grada, Zakintos je bio centar Jonske muzičke škola. Nakon turske opsade i zauzimanja grada Kandije 1669. godine (današnji grad Iraklion) u Zakintos su došli mnoge kretske izbjeglice.
Zakintos je prvi grčki grad koji je imao Muzičku školu. Pod utjecajem venecijanske i kasnije britanske vlasti u 18. i 19. vijeku u gradu je procvjetala i književnost. Najbolji primjer za to je najpoznatiji sin Zakintosa, pjesnik Dionisios Solomos autor grčke himne. Zakintos je ušao u sastav Kraljevine Grčke1864 godine, tad je prestala britanska uprava nad gradom, i kraj njihovog protektorata nad njihovom tvorevinom Sjedinjenim Državama Jonskih otoka.
Gradsko kazalište na trgu Dionisios Solomos. Kazalište je projektirao njemački arhitekt Ernst Ziller, teško je oštećeno u velikom potresu 1953.
Za vrijeme Drugog svjetskog rata, gradonačelnik Zakintosa Lukas Kareris i episkopKrisostomos, odbili su zahtjev njemačkih vlasti koji su vladali otokom od septembra 1943 do oktobra 1944 godine, da izruče gotovo 300 židova (umjesto toga oni su ih skrivali). Na zahtjev da im se da popis židova, episkop je dao svega dva imena; svoje i gradonačelnika.[1][2]
Zakintos se nalazi na trusnom području, i u svojoj povijesti doživio je više potresa. Posljednji veći potres dogodio se 12. augusta1953, tad je grad gotovo u potpunosti porušen, nakon toga planuo je veliki požar koji je uništio ono što je ostalo cijelo nakon potresa.
Obnova grada rađena je u velikoj mjeri na osnovu starih nacrta, da se historijskoj jezgri grada očuva orginalni izgled. Ali izvan centra se gradilo kojekako, tako da je današnji Zakintos mješavina između nove arhitekture i obnovljene regionalne arhitekture.
Na četiri kilometra od Zakintosa kod mjesta Kalamaki, nalazi se međunarodni aerodrom Dionisos Solomos, koja ima za vrijeme ljeta brojne letove prema važnijim evropskim gradovima i Ateni .
Pomorska luka Zakintos je otočki most prema susjednom Peloponezu i grčkom kopnu, svojim trajektima za Kilini na Peloponezu.
