В 1801 году Наполеон назначил его командующим экспедицией, целью которой было восстановить контроль Франции над своей колонией Сан-Доминго. Здесь в ходе восстания была принята конституция, объявившая руководителя восстания Туссен-Лувертюрапожизненным президентом. Хотя Туссен-Лувертюр и присягнул на верность французской нации, Наполеон боялся потерять контроль над колонией.
Французские войска, состоящие из большого количества военных кораблей и 40 тысяч солдат, одержали ряд побед над восставшими. В связи с изменением обстановки, ряд высших офицеров армии восставших, которым Леклерк пообещал сохранить их звания во французской армии, перебежали к нему. Туссен-Лувертюр был вынужден начать переговоры, на которых он пообещал отойти от дел.
Секретные инструкции Наполеона Леклерку предусматривали арест Туссен-Лувертюра. Леклерк арестовал Туссен-Лувертюра во время переговоров и отправил во Францию, где тот и умер, находясь в заключении в замке Фор-де-Жу, в департаменте Ду, в 1803 году. Страх перед Лувертюром в Сан-Доминго был очень высок, а его жёсткое правление создало ему много врагов.
Умело используя амбиции молодых соперников Лувертюра, Леклерк был близок к тому, чтобы разоружить офицеров-креолов. В это время из Гваделупы пришли известия, что посланные туда французские экспедиционные силы восстановили там рабовладение. Именно это, как считал Лувертюр, было целью французских войск, и именно в этом он пытался убедить своих сторонников.
Рабство было отменено в Сан-Доминго с конца 1793 года. Леклерк публично повторил обещание Наполеона, что «все жители Сан-Доминго являются французами» и навсегда свободны. Перспектива восстановления рабства на Сан-Доминго породила волну возмущения, которая похоронила надежды французов на восстановление контроля над колонией. Повстанцы-креолы вновь начали сражаться против французских войск, которые к тому же были ослаблены эпидемией жёлтой лихорадки, которая унесла жизни 25 тысяч французских солдат. В рапортах Леклерка во Францию говорилось: «Так как террор остался единственным инструментом, который я могу использовать, я применю его» и «мы должны уничтожить всех негров, живущих в горах, мужчин и женщин, оставив только детей младше двенадцати лет. Мы должны уничтожить половину негров, живущих на равнинах…».
Леклерк умер от жёлтой лихорадки 2 ноября1802 года. После его смерти командование принял генерал Рошамбо, чьи жестокие действия привели к тому, что большинство офицеров, предавших Туссен-Лувертюра, вновь примкнуло к восставшим, среди них были Жан-Жак Дессалин, Александр Петион и Анри Кристоф.
