Распространенные побочные эффекты бикалутамида у мужчин включают увеличение груди, болезненность молочных желез и приливы жара.[7] Другие побочные эффекты у мужчин включают феминизацию и сексуальную дисфункцию.[19][20] Некоторые побочные эффекты, такие как изменение формы груди и феминизация, минимальны в сочетании с кастрацией.[21] Хотя у женщин этот препарат, по-видимому, вызывает мало побочных эффектов, в настоящее время его применение у женщин явно не одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).[7][22] Использование во время беременности может нанести вред ребенку.[7] Было обнаружено, что у мужчин с ранним раком предстательной железы монотерапия бикалутамидом увеличивает вероятность смерти от других причин, помимо рака предстательной железы.[23][10] Бикалутамид вызывает патологические изменения в печени, которые требуют прекращения приема примерно у 1 % людей.[10][24] В редких случаях это было связано со случаями серьезного повреждения печени,[7] серьезной токсичности легких,[1] и повышенной чувствительности к свету.[25][26] Хотя риск неблагоприятных изменений в печени невелик, во время лечения рекомендуется контролировать функцию печени.[7]
Бикалутамид был запатентован в 1982 году и одобрен для медицинского применения в 1995 году.[32] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[33] Бикалутамид выпускается в виде дженериков.[34] Препарат продается более чем в 80 странах, включая большинство развитых.[35][36][37] Когда-то это был наиболее широко используемый антиандроген для лечения рака предстательной железы, и его назначали миллионам мужчин с этим заболеванием.[20][38][39][40][41] Хотя бикалутамид также используется по другим показаниям, помимо рака предстательной железы, подавляющее большинство рецептов, по-видимому, предназначено для лечения рака предстательной железы[41]
В Японии бикалутамид используется исключительно в дозировке 80 мг/сут как в комбинации с кастрацией, так и в качестве монотерапии при лечении рака предстательной железы.[45][46]
Для уменьшения последствий повышения уровня тестостерона в начале терапии агонистами ГнРГ у мужчин[47][48]
Бикалутамид доступен для лечения рака предстательной железы в большинстве развитых стран,[35][77][78] включая более 80 стран по всему миру.[36][37] Он выпускается в таблетках по 50 мг, 80 мг (в Японии)[45] и 150 мг для приема внутрь.[79][80] Препарат зарегистрирован для применения в качестве монотерапии в дозе 150 мг/сут для лечения местнораспространенного рака предстательной железы по меньшей мере в 55 странах. Заметным исключением является США, где он зарегистрирован только для применения в дозе 50 мг/сут в сочетании с кастрацией.[81] Никакие другие лекарственные формы или способы введения не доступны и не используются.[79] Все препараты бикалутамида специально предназначены для лечения рака предстательной железы отдельно или в сочетании с хирургической или медикаментозной кастрацией. Из-за низкой растворимости бикалутамида в воде, бикалутамид в таблетках для приема внутрь подвергается микронизации для обеспечения малого и однородного размера частиц и оптимизации биодоступности при приеме внутрь.[82]
Бикалутамид относится к категории "беременность X", или "противопоказан при беременности", в США[24], а в Австралии - к категории "беременность D", которая является второй по значимости в списке запрещенных препаратов.[86] Таким образом, он противопоказан женщинам во время беременности, и женщинам, которые ведут активную половую жизнь и которые могут забеременеть, настоятельно рекомендуется принимать бикалутамид только в сочетании с адекватной контрацепцией.[87][88] Неизвестно, выделяется ли бикалутамид с грудным молоком, но многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и по этой причине лечение бикалутамидом также не рекомендуется во время грудного вскармливания.[1][24]
У лиц с тяжелой, но не легкой или умеренной печеночной недостаточностью имеются данные о том, что выведение бикалутамида замедляется, и, следовательно, у этих пациентов может быть необходима осторожность, поскольку уровень бикалутамида в крови может быть повышен.[89] При тяжелой печеночной недостаточности период полувыведения активного (R)-энантиомера бикалутамида увеличивается примерно в 1,75 раза (увеличение на 76%; период полувыведения составляет 5,9 и 10,4 дня у здоровых и ослабленных пациентов соответственно).[10][90][91] Период полувыведения бикалутамида при нарушении функции почек не изменяется.[81]
Побочные эффекты
Профиль побочных эффектов бикалутамида в значительной степени зависит от пола, то есть от того, является ли человек мужчиной или женщиной. У мужчин из-за недостатка андрогенов во время лечения бикалутамидом могут возникать различные побочные эффекты различной степени тяжести, наиболее распространенными из которых являются боль/болезненность в груди и гинекомастия (увеличение груди).[92][93] Гинекомастия встречается у 80% мужчин, получающих монотерапию бикалутамидом, и имеет легкую или умеренную степень тяжести более чем у 90% пострадавших мужчин.[93][94] В дополнение к изменениям груди, у мужчин может наблюдаться физическая феминизация и демаскулинизация в целом, включая снижение роста волос на теле, уменьшение мышечной массы и силы, женственные изменения в массе и распределении жира, уменьшение длины полового члена и объема спермы/эякулята.[19][92][95][96] Другие побочные эффекты, которые наблюдались у мужчин и которые аналогичным образом связаны с недостатком андрогенов, включают приливы жара, сексуальную дисфункцию (например, потерю либидо, эректильную дисфункцию), депрессию, усталость, слабость и анемию.[92][97][98] Однако у большинства мужчин при монотерапии бикалутамидом сохраняется сексуальная функция.[99][100] У женщин, из-за минимальной биологической значимости андрогенов для этого пола,[101][102] побочные эффекты чистых антиандрогенов или нестероидных антиандрогенов незначительны, и было обнаружено, что бикалутамид очень хорошо переносится.[22] Однако было обнаружено, что бикалутамид повышает уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП у женщин.[54][103][104] Считается, что профиль немедикаментозных побочных эффектов бикалутамида (т.е. побочных эффектов, не связанных с его антиандрогенной активностью) аналогичен таковому при применении плацебо.[105] В любом случае, общие побочные эффекты бикалутамида, которые могут наблюдаться у представителей обоих полов, включают диарею, запор, боль в животе, тошноту, сухость кожи, зуд и сыпь.[1][97][106][107][108][109] Препарат хорошо переносится в более высоких дозах, чем 50 мг/сут, до 600 мг/сут, с редкими дополнительными побочными эффектами.[81][110][111]
Применение бикалутамида было связано с нарушениями функциональных показателей печени, такими как повышение уровня печеночных ферментов.[10][97] В рамках клинической программы лечения бикалутамидом раннего рака предстательной железы для локализованного рака предстательной железы и МРПЖ частота нарушений функциональных показателей печени при монотерапии бикалутамидом составила 3,4% по сравнению с 1,9% при применении плацебо.[10][112] Однако в других исследованиях были отмечены более высокие показатели, вплоть до 11%.[15][24]Изменения в печени, которые потребовали прекращения приема бикалутамида, такие как выраженное повышение активности печеночных ферментов или гепатит, в ходе клинических исследований наблюдались у 0,3-1,5% мужчин, или примерно у 1% в целом.[10][24][30][112][113] Повышение уровня печеночных ферментов при приеме бикалутамида обычно наблюдается в течение первых 3-6 месяцев лечения.[24][97] Во время лечения рекомендуется контролировать функцию печени, особенно в первые несколько месяцев.[10][92] Было обнаружено, что у мужчин с ранним раком предстательной железы монотерапия бикалутамидом увеличивает смертность от рака предстательной железы, не связанного с раком предстательной железы.[10][23][114] Причины увеличения смертности при применении бикалутамида у этих мужчин неизвестны, но возможные факторы могут включать дефицит андрогенов или токсичность бикалутамида, связанную с приемом лекарств.[115][116]
Профиль побочных эффектов бикалутамида у мужчин и женщин отличается от такового у других антиандрогенов и считается благоприятным по сравнению с ними.[100][133][134][135] По сравнению с аналогами ГнРГ и стероидным антиандрогеномципротерон ацетатом (ЦПА) монотерапия бикалутамидом приводит к значительно меньшей частоте и тяжести приливов жара и сексуальной дисфункции.[94][99][100][136] Кроме того, в отличие от аналогов ГнРГ и ЦПА, монотерапия бикалутамидом не связана со снижением минеральной плотности костной ткани или остеопорозом.[94][100] И наоборот, монотерапия бикалутамидом связана с гораздо более высокими показателями болезненности молочных желез, гинекомастии и феминизации у мужчин, чем аналоги ГнРГ и ЦПА.[94] Однако гинекомастия при приеме бикалутамида редко бывает тяжелой, и частота отмены препарата из-за этого побочного эффекта довольно низкая.[94][100] Эти различия в побочных эффектах между монотерапией бикалутамидом, аналогами ГнРГ и ЦПА. объясняются тем фактом, что, в то время как аналоги ГнРГ и ЦПА. подавляют выработку эстрогена, монотерапия бикалутамидом не снижает уровень эстрогена, а фактически повышает его.[94]
Однократная пероральная доза бикалутамида у человека, которая вызывает симптомы передозировки или считается опасной для жизни, не установлена[24][153]. Дозы до 600 мг/сут хорошо переносились в клинических испытаниях[111]. Бикалутамид обеспечивает высокую степень всасывания, так что уровень его активного (R)-энантиомера в крови не повышается при дозировке выше 300 мг/сут[111]. Считается маловероятным, что передозировка бикалутамидом или другими НПВП первого поколения (например, флутамидом и нилутамидом) может представлять угрозу для жизни[154]. Массивная передозировка нилутамида (13 граммов, или в 43 раза превышающая нормальную максимальную клиническую дозу в 300 мг/сут) у 79-летнего мужчины прошла без осложнений, не вызвав никаких клинических признаков, симптомов или токсичности[155]. Специфического антидота при передозировке бикалутамидом или НПВП не существует, и лечение должно основываться на симптомах, если таковые имеются[24][153].
Взаимодействия
Бикалутамид метаболизируется почти исключительно CYP3A4.Таким образом, его уровень в организме может изменяться ингибиторами и индукторами CYP3A4.[5](Список ингибиторов и индукторов CYP3A4 приведен здесь.) Однако, несмотря на то, что бикалутамид метаболизируется CYP3A4, нет данных о клинически значимых лекарственных взаимодействиях при одновременном применении бикалутамида в дозе 150 мг/сут или менее с препаратами, которые ингибируют или индуцируют активность ферментацитохрома Р450[10].
Исследования In vitro показывают, что бикалутамид может быть способен ингибировать CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.И наоборот, исследования на животных показывают, что бикалутамид может индуцировать ферменты цитохрома Р450.В ходе клинического исследования одновременное применение бикалутамида с субстратом CYP3A4 мидазоламом вызывало лишь небольшое и статистически незначимое повышение уровня мидазолама (+27%), предположительно, вследствие ингибирования CYP3A4. Однако это было значительно ниже увеличения экспозиции мидазолама при применении таких мощных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол (+1500%), итраконазол (+1000%) и эритромицин (+350%), и считается, что это не имеет клинического значения. Нет никаких признаков клинически значимого ингибирования или индукции ферментов при применении бикалутамида в дозах 150 мг/сут или ниже.
Поскольку бикалутамид циркулирует в относительно высоких концентрациях и хорошо связывается с белками плазмы, он потенциально может вытеснить другие препараты, которые хорошо связываются с белками плазмы, такие как варфарин, фенитоин, теофиллин и аспирин.[93][97] Это, в свою очередь, может привести к увеличению свободных концентраций таких лекарственных средств и усилению их действия и/или побочных эффектов, что может потребовать коррекции дозы.[93] Было установлено, что бикалутамид, в частности, вытесняет кумариновыеантикоагулянты, такие как варфарин, из связывающих их белков плазмы (а именно альбумина) in vitro, что потенциально приводит к усилению антикоагулянтного эффекта, и по этой причине при применении бикалутамида в комбинации с этими препаратами рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и при необходимости коррекция дозы.[156][157][158] Однако, несмотря на это, в ходе клинических испытаний, в которых приняли участие почти 3000 пациентов, не было обнаружено убедительных доказательств взаимодействия бикалутамида с другими лекарственными средствами.[97]
Сродство бикалутамида к андрогенным рецепторам относительно низкое, поскольку оно примерно в 30-100 раз ниже, чем у дигидротестостерона, который в 2,5-10 раз эффективнее агониста андрогенных рецепторов , чем тестостерон в биоанализах, и является основным эндогеннымлигандомрецептора в предстательной железе.[161][170][171] Однако типичные клинические дозы бикалутамида приводят к тому, что уровни препарата в крови в тысячи раз превышают уровни тестостерона и дигидротестостерона, что позволяет ему эффективно предотвращать их связывание с рецепторами и активацию.[10][24][31][86][172][173][174][175][176] Это особенно верно в случае хирургической или медикаментозной кастрации, при которой уровень тестостерона в крови снижается примерно на 95%, а уровень ДГТ в предстательной железе - примерно на 50-60%.[161][177] У женщин уровень тестостерона значительно ниже (в 20-40 раз), чем у мужчин[178], поэтому необходимы гораздо меньшие дозы бикалутамида (например, 25 мг/сут в исследованиях гирсутизма).[14][30][49][179]
Блокада бикалутамидом андрогенных рецепторов в гипофизе и гипоталамусе приводит к предотвращению негативной обратной связи андрогенов с гипоталамо–гипофизарно–гонадной системой у мужчин и, как следствие, к растормаживанию секреции гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ).[99] Это, в свою очередь, приводит к повышению уровня циркулирующего лютенинизирующего гормона и активации выработки тестостерона половыми железами и, как следствие, эстрадиола.[180] Было обнаружено, что уровень тестостерона повышается в 1,5-2 раза (на 59-97%), а уровень эстрадиола - примерно в 1,5-2,5 раза (на 65-146%) у мужчин, получавших монотерапию бикалутамидом в дозе 150 мг/сут.[28][29][30] В дополнение к тестостерону и эстрадиолу наблюдается небольшое повышение концентрации дигидротестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, и пролактина.[30] Уровни эстрадиола при монотерапии бикалутамидом аналогичны таковым у женщин в пременопаузе, в то время как уровень тестостерона, как правило, остается на высоком уровне у мужчин.[29][163][181] Концентрация тестостерона обычно не превышает нормальную для мужчин норму из-за отрицательной обратной связи на гипоталамо–гипофизарно-гонадной оси из-за повышенной концентрации эстрадиола.[99] Бикалутамид влияет на ось гипоталамо–гипофизарно-гонадную ось и повышает уровень гормонов только у мужчин, но не у женщин.[182][183][184] Это связано с гораздо более низким уровнем андрогенов у женщин и отсутствием у них базального подавления гипоталамо–гипофизарно-гонадной оси у представителей этого пола.[182][183][184] Как свидетельствует его эффективность при лечении рака предстательной железы и других андрогензависимых состояний, антиандрогенное действие бикалутамида значительно превосходит любое воздействие повышенного уровня тестостерона, к которому он приводит.[81] Однако бикалутамид не оказывает противодействия повышенному уровню эстрадиола и является причиной гинекомастии и феминизирующих побочных эффектов, которые он вызывает у мужчин.[185] Хотя монотерапия бикалутамидом повышает уровень гонадотропинов и половых гормонов у мужчин, этого не произойдет, если бикалутамид сочетать с антигонадотропинами, такими как аналоги ГнРГ, эстрогены или прогестагены, поскольку эти препараты поддерживают отрицательную обратную связь по оси HPG.[47][186][187]
При нормальных обстоятельствах бикалутамид не способен активировать андрогенные рецепторы.[188][189] Однако при раке предстательной железы мутации и избыточная экспрессия андрогенных рецепторов могут накапливаться в клетках предстательной железы, которые могут превращать бикалутамид из антагониста андрогенных рецепторов в агонист.[188][190] Это может привести к парадоксальной стимуляции роста рака предстательной железы бикалутамидом и является причиной синдрома отмены антиандрогенов, при котором прекращение приема антиандрогенов парадоксальным образом замедляет темпы роста рака предстательной железы.[188][190]
У трансгендерных женщин развитие груди является желательным эффектом лечения антиандрогенами или эстрогенами.[60][191] Считается, что развитие молочных желез и гинекомастия, вызванные бикалутамидом, опосредуются повышенной активацией эстрогенного рецептора, вторичной по отношению к блокаде андрогенных рецепторов (что приводит к растормаживанию эстрогенного рецептора в тканях молочной железы) и повышению уровня эстрадиола.[17][192][193] Было обнаружено, что бикалутамид, помимо отложения жира, роста соединительной ткани и развития протоков, способствует умеренному дольково-альвеолярному развитию молочных желез.[194][195][196] Однако полное созревание дольково-альвеолярного отростка, необходимое для лактации и грудного вскармливания, не произойдет без лечения прогестагенами.[194][195][196]
Монотерапия бикалутамидом, по-видимому, оказывает минимальное влияние на сперматогенезяичек, ультраструктуру яичек и некоторые аспекты мужской фертильности.[87][197][198] По-видимому, это связано с тем, что уровень тестостерона в яичках (где вырабатывается ~95% тестостерона у мужчин) чрезвычайно высок (до 200 раз превышает уровень в крови), и только небольшая часть (менее 10%) от нормального уровня тестостерона в яичках на самом деле необходима для поддержания нормального уровня тестостерона в яичках. поддерживайте сперматогенез.[199][200][201] В результате бикалутамид, по-видимому, не в состоянии конкурировать с тестостероном в этой единственной части тела в степени, достаточной для существенного нарушения передачи сигналов и функционирования андрогенов.[199][200][201] Однако, хотя бикалутамид, по-видимому, не способен отрицательно влиять на сперматогенез яичек, он может препятствовать созреванию сперматозоидов, зависящему от АР, и их транспортировке за пределы яичек в придатки и семявыводящий проток, где уровень андрогенов намного ниже, и, следовательно, все еще может снижать мужскую фертильность.[202] Кроме того, комбинация бикалутамида с другими лекарственными препаратами, такими как эстрогены, прогестагены и аналоги ГнРГ, может нарушать сперматогенез из-за их собственного неблагоприятного воздействия на мужскую фертильность.[203][204][205][206][207][208] Эти препараты способны сильно подавлять выработку андрогенов гонадами, что может серьезно ухудшить или вовсе отменить сперматогенез в яичках, и эстрогены, по-видимому, также оказывают прямое и потенциально длительное цитотоксическое действие на яички в достаточно высоких концентрациях.[203][204][205][206][207][208]
Другая
В ходе доклинических исследований было обнаружено, что бикалутамид действует как ингибитор или индуктор некоторых ферментовцитохрома Р450, включая CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, но никаких доказательств этого у людей, получавших препарат в дозе до 150 мг/сут, обнаружено не было.Он также был идентифицирован in vitro как сильный ингибитор CYP27A1 (холестерин-27-гидроксилазы) и CYP46A1 (холестерин-24-гидроксилазы), но это еще предстоит оценить или подтвердить in vivo или у людей, и клиническое значение остается неизвестным.[209][210] Было обнаружено, что бикалутамид является ингибитором Р-гликопротеина (ABCB1).[211][212][213] Как и другие НПВП первого поколения и энзалутамид, он, как было обнаружено, действует как слабый неконкурентный ингибитортоков, опосредованных ГАМК-рецепторами, in vitro ([[IC50|IC50]] = 5,2 мкм).[214][215] Однако, в отличие от энзалутамида, не было обнаружено связи бикалутамида с судорогами или другими сопутствующими побочными эффектами со стороны центральной нервной системы, поэтому клиническая значимость этого открытия остается неопределенной.[214][215]
Хотя его абсолютная биодоступность для человека неизвестна, известно, что бикалутамид интенсивно и хорошо всасывается.[1]Пища не влияет на его усвоение.[1][156] Всасывание бикалутамида является линейным при дозах до 150 мг/сут и является насыщающим при дозах выше этого уровня, при этом при дозах выше 300 мг/сут дальнейшего повышения равновесных уровней бикалутамида не происходит.[10][216][111] В то время как всасывание (R)-бикалутамида происходит медленно, его концентрация достигает максимума через 31-39 часов после приема, (S)-бикалутамид всасывается гораздо быстрее.[10][24] Стабильные концентрации препарата достигаются через 4-12 недель лечения независимо от дозы, при этом уровень (R)-бикалутамида постепенно повышается в 10-20 раз.[10][175][217][218] Длительное достижение стабильных уровней является результатом очень длительного периода полувыведения бикалутамида.[175] Уровни (R)-бикалутамида варьируют между людьми в широких пределах (до 16 раз) при применении бикалутамида независимо от дозы.
Распределение бикалутамида в тканях точно не изучено[219].Количество бикалутамида в сперме, которое потенциально может передаваться партнерше во время полового акта, невелико и не считается важным.[86] На основании исследований на животных с участием крыс и собак предполагалось, что бикалутамид не может проникать через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не может проникать в мозг.[31][220][221][222] Как таковой, первоначально считалось, что это периферийно-селективный антиандроген.[31][220] Однако последующие клинические исследования показали, что это не относится к людям, что указывает на видовые различия; бикалутамид проникает в мозг человека и, соответственно, вызывает эффекты и побочные эффекты, соответствующие центральному антиандрогенному действию.[99][223][224][225] В любом случае, есть признаки того, что бикалутамид может обладать, по крайней мере, некоторой периферической селективностью у людей.[226] Бикалутамид хорошо связывается с белками плазмы (96,1% для рацемического бикалутамида, 99,6% для (R)-бикалутамида) и связывается в основном с альбумином, при незначительном связывании с глобулином, связывающим половые гормоны и глобулином, связывающим кортикостероиды.[166][219]
Бикалутамид метаболизируется в печени.[156] (R)-бикалутамид метаболизируется медленно и почти исключительно путем гидроксилирования CYP3A4 в (R)-гидроксибикалутамид.[156][227] Затем этот метаболит глюкуронируется UGT1A9.[4][156] В отличие от (R)-бикалутамида, (S)-бикалутамид метаболизируется быстро и в основном путем глюкуронирования (без гидроксилирования).[156] Известно, что ни один из метаболитов бикалутамида не является активным, и уровни метаболитов в плазме крови, где преобладает неизмененный биклаутамид, низкие. Из-за стереоселективного метаболизма бикалутамида, (R)-бикалутамид имеет гораздо более длительный конечный период полувыведения, чем (S)-бикалутамид, и его уровни примерно в 10-20 раз выше по сравнению с однократным приемом и в 100 раз выше в равновесном состоянии.[10][227][228](R) - Бикалутамид имеет относительно длительный период полувыведения - 5,8 дней при однократном приеме и 7-10 дней после повторного приема.[6]
Бикалутамид выводится в одинаковых пропорциях с калом (43%) и мочой (34%), в то время как его метаболиты выводятся примерно поровну с мочой и желчью.[156][229][230] Препарат выводится из организма в значительной степени в неметаболизированном виде, и как бикалутамид, так и его метаболиты выводятся в основном в виде глюкуронидных конъюгатов.[162] Глюкуронидные конъюгаты бикалутамида и его метаболиты быстро выводятся из организма, в отличие от неконъюгированного бикалутамида.[156][231]
На фармакокинетику бикалутамида не влияют потребление пищи, возраст или масса тела человека, нарушение функции почек или печени легкой и умеренной степени тяжести.[175] Однако устойчивые уровни бикалутамида у японцев выше, чем у белых людей.Шаблон:Bicalutamide metabolism
Химия
Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь, состоящую из равных пропорций энантиомеров (R)-бикалутамида (правовращающего) и (S)-бикалутамида (левовращающего).[24] Его систематическое название таково (RS)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide.[232][233] Соединение имеет химическую формулу C18h14f4n2o4s, молекулярную массу 430,373г/моль и представляет собой мелкий порошок от белого до темно-белого цвета.[1][4[86]
НПВП первого поколения, включая бикалутамид, флутамид и нилутамид, являются синтетическими нестероидными производными анилидов и структурными аналогами друг друга.[235] Бикалутамид - это диарилпропионамид, в то время как флутамид - моноарилпропионамид, а нилутамид - гидантоин.[235] Бикалутамид и флутамид, хотя и не нилутамид, также могут быть отнесены к толуидидам.[227] Все три соединения имеют общую 3-трифторметиланилиновую часть.[236] Бикалутамид - это модификация флутамида, в которую был добавлен 4-фторфенилсульфонильныйфрагмент, а нитрогруппа в исходном фенильном кольце была заменена цианогруппой.[237]Топилутамид, также известный как флуридил, является еще НПВП, который структурно близок к НПВП первого поколения, но, в отличие от них, не используется при лечении рака предстательной железы, а вместо этого используется исключительно в качестве местного антиандрогена при лечении типичного выпадения волос.[238][239][240]
НПВП второго поколения энзалутамид и апалутамид были получены из НПВП первого поколения являются их аналогами[156][241], в то время как другой НПВП второго поколения, даролутамид, как утверждается, структурно отличается и химически не связан с другими.[242] Энзалутамид представляет собой модификацию бикалутамида, в которой межкольцевая связующая цепь была изменена и циклизована в 5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидиновый фрагмент. В апалутамиде 5,5-диметильные группы имидазолидинового кольца энзалутамида циклизуются с образованием дополнительного циклобутанового кольца, а одно из его фенильных колец заменяется пиридиновым кольцом.Шаблон:Annotated image 4Первые нестероидные андрогены, арилпропионамиды, были открыты с помощью структурной модификации бикалутамида.[243] В отличие от бикалутамида (который обладает чисто антиандрогенным действием), эти соединения проявляют тканеселективные андрогенные эффекты и были классифицированы как селективные модуляторы андрогенных рецепторов[243], препараты этой серии включали ацетотиолутамид, энобосарм (остарин; S-22) и андарин (ацетамидоксолутамид или андроксолутамид; S-4).[235][243][244] Они очень близки к бикалутамиду по структуре, с ключевыми отличиями, заключающимися в том, что связующий сульфон бикалутамида был заменен простой или тиоэфирной группой для придания агонизирующего действия AR, а 4-фтористый атом соответствующего фенильного кольца был заменен ацетамидо- или цианогруппой для устранения реакционной способности в этом положении..[245]
Было разработано несколько радиоактивно меченых производных бикалутамида для потенциального использования в качестве радиоактивных индикаторов в медицинской визуализации.[246][247] К ним относятся [18%] бикалутамид, 4- [76%]бромобикалутамид и [76%]бромотиобикалутамид.[246][247] Было обнаружено, что последние два препарата обладают значительно повышенным сродством к андрогенным рецепторам по сравнению с бикаутамидом.[246] Однако ни один из этих препаратов не был испытан на людях.[246][247]
5n-бикалутамид, или 5-азабикалутамид, представляет собой незначительную структурную модификацию бикалутамида, который действует как обратимый ковалентный антагонист андрогенных рецепторов и обладает примерно в 150 раз более высоким сродством к андрогенным рецепторам и примерно в 20 раз большим функциональным ингибированием андрогенных рецепторов по сравнению с бикалутамидом.[248][249] Он является одним из наиболее мощных антагонистов андрогенных рецепторов, которые были разработаны, и в настоящее время изучается для потенциального использования в лечении антиандрогенрезистентного рака предстательной железы.[248]
Бикалутамид, как и все другие НПВП, представленные на рынке нестероидные антиандрогены настоящее время, были получены путем структурной модификации флутамида, который сам по себе был первоначально синтезирован в качестве бактериостатического средства в 1967 году корпорацией Schering Plough Corporation и, как впоследствии было установлено, обладает антиандрогенной активностью.[253][254][255] Бикалутамид был открыт Такером и его коллегами из Imperial Chemical Industries (ICI) в 1980-х годах и был выбран для разработки из более чем 2000 синтезированных соединений.[166][232][256][257] Впервые он был запатентован в 1982 году[258] и впервые опубликован в научной литературе в июне 1987 года[259]
Бикалутамид был впервые изучен в ходе клинического клинического исследования 1987 году[97], а результаты первого клинического исследования II фазы при раке предстательной железы были опубликованы в 1990 году[260].Фармацевтическое подразделение ICI было выделено в независимую компанию Zeneca в 1993 году, а в апреле и мае 1995 года Zeneca (ныне AstraZeneca, после слияния с Astra AB в 1999 году) начала предварительную продажу бикалутамида для лечения рака предстательной железы в США[261] Впервые он был представлен в Великобритании в мае 1995 года[262] и впоследствии был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и FDA 4 октября 1995 года для лечения рака предстательной железы в дозе 50 мг/сут в сочетании с аналогом ГнРГ.[263][264]
После введения бикалутамида для применения в комбинации с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона бикалутамид был разработан в качестве монотерапии в дозировке 150 мг/сут для лечения рака предстательной железы и был одобрен по этому показанию в Европе, Канаде и ряде других стран в конце 1990-х и начале 2000-х годов.[10][161][265][266] Это применение бикалутамида также рассматривалось Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и FDA в 2002 году[267], но в конечном итоге не было одобрено в этой стране.[81] В Японии бикалутамид разрешен к применению в дозировке 80 мг/сут отдельно или в комбинации с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения рака предстательной железы.[45] Уникальная дозировка бикалутамида в 80 мг, используемая в Японии, была выбрана для разработки в этой стране на основе наблюдаемых фармакокинетических различий с бикалутамидом у японских мужчин.[46]
После получения отрицательных результатов монотерапии бикалутамидом при локализованного рака предстательной железы в рамках клинической программы раннего рака предстательной железы, разрешение на использование бикалутамида специально для лечения локализованного рак предстательной железы было отозвано в ряде стран[11], включая Великобританию (в октябре или ноябре 2003 г.)[12] и несколько других европейских стран и Канаду (в августе 2003 г.).[10][268][269] Кроме того, в США и Канаде по этим показаниям категорически не рекомендуется принимать бикалутамид в дозе 150 мг/сут.[13] С другой стороны, препарат эффективен для лечения локализованного рака предстательной железы и метастатического рака предстательной железы, остается одобренным и продолжает использоваться при лечении местнораспространенного рака предстательной железы и метастатического рака предстательной железы.[10]
Срок действия патента на бикалутамид в США истек в марте 2009 года, и впоследствии препарат был доступен в качестве дженерика[270] по значительно сниженной цене.[271]
Бикалутамид стал четвертым антиандрогеном (и третьим нестероидным антиандрогеном), который был введен для лечения рака предстательной железы, после стероидного антиандрогена ципротерона ацетата в 1973 году[272] и флутамида НПВП в 1983 году (1989 год в США)[232][273] и нилутамида в 1989 году (1996 год в США).[236][274][275] За ним последовали абиратерона ацетат в 2011 году, энзалутамид в 2012 году, апалутамид в 2018 году и даролутамид в 2019 году, а также, возможно, такие разрабатываемые препараты, как проксалутамид и севитеронел.[276]
Продажи
Общие названия
Бикалутамид - это общее название лекарственного средства на английском и французском языках, а так же его международное непатентованное название.[35][77][277][278] Он также упоминается как бикалутамид на латыни, бикалутамида на испанском и португальском языках, бикалутамид на немецком и бикалутамид на русском и других славянских языках.[35][77] Префикс "bica-" соответствует тому факту, что бикалутамид является бициклическим соединением, в то время как суффикс "-лютамид" является стандартным суффиксом для нестероидных антиандрогенов.[279][280] Бикалутамид также известен под своим прежним кодовым названием ICI-176,334.[35][77][277]
Фирменные наименования
Бикалутамид продается компанией AstraZeneca в форме таблеток для приема внутрь под торговыми марками Касодекс, Косудекс, Калутид, Калумид и Калумид во многих странах.[35][77][281][282] В различных странах он также продается под торговыми марками Бикадекс, Бикал, Бикалокс, Бикамид, Бикатлон, Бикузан, Бинабик, Байпро, Калутол и Ормандил, а также под другими.[35] Препарат продается под большим количеством непатентованных торговых названий, таких как Апо-бикалутамид, Бикалутамид Аккорд, бикалутамид Актавис, Бикалутамид Блюфиш, Бикалутамид Каби, Бикалутамид Сандоз и бикалутамид Тева.[35] Комбинированный препарат бикалутамида и гозерелина продается компанией AstraZeneca в Австралии и Новой Зеландии под торговой маркой ZolaCos-CP.[78][83][84][85]
Стоимость и дженерики
Бикалутамид не запатентован и доступен в виде дженерика.[270] В отличие от бикалутамида, новый нестероидный антиандроген энзалутамид все еще находится в стадии патентования и по этой причине значительно дороже по сравнению с ним.[283]
Срок действия патентов на все три НПВП первого поколения истек, и флутамид и бикалутамид доступны в качестве недорогих дженериков.[284][285] Нилутамид, с другой стороны, всегда был слабым третьим конкурентом флутамиду и бикалутамиду и, в связи с этим, не был разработан как дженерик и доступен только под торговой маркой Nilandron, по крайней мере, в США[284][285]
Бикалутамид значительно дешевле аналогов ГнРГ, которые, несмотря на то, что на некоторые из них уже много лет нет патента, как сообщалось (в 2013 году), обычно обходятся в 10 000-15 $10,000 США в год (или около $1,000 США в месяц) на лечение.[286][287]
Продажи бикалутамида (также известного как Казодекс) по всему миру достигли пика в 1,3 миллиарда долларов в 2007 году[288], и его называли препаратом стоимостью "миллиард долларов в год" до того, как он потерял свою патентную защиту, начиная с 2007 года. 2007.[40][238][289] В 2014 году, несмотря на введение абиратерона ацетата в 2011 году и энзалутамида в 2012 году, бикалутамид по-прежнему оставался наиболее часто назначаемым препаратом для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.[40] Более того, несмотря на то, что бикалутамид не был запатентован, продажи AstraZeneca по-прежнему приносили несколько сотен миллионов долларов в год.[40] Общий объем мировых продаж торговой марки Casodex на конец года составил около 13,4миллиарда . 2018.[37][288][290][291][292][293][294][295][296][297][298][чрезмерное количество цитат]
Мировые продажи Касодекса (в миллионах USD США), 1995-2018
В период с января 2007 по декабрь 2009 года (в течение трех лет) в США было выписано 1 232 143 рецепта на бикалутамид, или около 400 000 рецептов в год.[41] За это время на бикалутамид приходилось около 87,2% рынка НПВП, на флутамид - 10,5%, а на нилутамид - 2,3%.[41] Примерно 96% рецептов на бикалутамид были выписаны с использованием диагностических кодов, которые четко указывали на новообразование.[41] Около 1200 рецептов на бикалутамид, или 0,1% от общего числа, были выписаны детям в возрасте от 0 до 16 лет[41]
Бикалутамид был изучен при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) в ходе 24-недельного исследования с участием 15 пациентов в дозе 50 мг/сут.[317][318] У пациентов, принимавших бикалутамид, объем предстательной железы уменьшился на 26%, а показатели симптомов раздражения мочевыводящих путей значительно снизились.[317][318] И наоборот, показатели пиковой скорости мочеиспускания и давления мочи существенно не отличались между бикалутамидом и плацебо.[317][318] Уменьшение объема предстательной железы, достигнутое при применении бикалутамида, было сопоставимо с таковым при применении ингибитора 5α-редуктазы финастерида, который одобрен для лечения аденомы простаты.[319][320] Болезненность молочных желез (93%), гинекомастия (54%) и сексуальная дисфункция (60%) были зарегистрированы как побочные эффекты бикалутамида в дозировке, использованной в исследовании, хотя прекращения лечения из-за побочных эффектов не произошло, и сексуальная активность была сохранена у 75% пациенток.[97][318]
В 2017 году в Италии под наблюдением Итальянского агентства по лекарственным средствам (AIFA) было завершено клиническое исследование III фазы бикалутамида в комбинации с содержащим этинилэстрадиол для лечения тяжелого гирсутизма у женщин с СПКЯ.[54]
Для лечения COVID-19 у мужчин были предложены антиандрогены, и по состоянию на май 2020 года для этой цели проводится вторая фаза клинических испытаний бикалутамида в высоких дозах.[321][322]
Использование в ветеринарии
Бикалутамид может быть использован для лечения гиперандрогении и связанной с ней доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вторичной по отношению к гиперадренокортицизму (вызванному избытком андрогенов надпочечников) у самцов хорьков.[323][324][325] Однако он не был официально оценен в контролируемых исследованиях с этой целью.[325][326]
↑ 12345678910Bicalutamide (неопр.). The American Society of Health-System Pharmacists. Дата обращения: 8 декабря 2016. Архивировано 29 декабря 2016 года.
↑ 12Urological Oncology. — Springer, 2015-01-17. — P. 823–. — «On the other hand, the 150 mg dose of bicalutamide has been associated with some safety concerns, such as a higher death rate when added to active surveillance in the early prostate cancer trialists group study [29], which has led the United States and Canada to recommend against prescribing the 150 mg dose [30].». — ISBN 978-0-85729-482-1.
↑ 12Elliott S, Latini DM, Walker LM, Wassersug R, Robinson JW (2010). "Androgen deprivation therapy for prostate cancer: recommendations to improve patient and partner quality of life". The Journal of Sexual Medicine. 7 (9): 2996—3010. doi:10.1111/j.1743-6109.2010.01902.x. PMID20626600.
↑ 12Androgen Deprivation Therapy for Advanced Prostate Cancer // Urologic Oncology. — Springer International Publishing, 2019. — P. 255–276. — «Bicalutamide is the most widely used antiandrogen in the treatment of prostate cancer. [...] Common side effects [of bicalutamide] include breast enlargement, breast tenderness, hot flashes, and constipation as well as feminization and changes in mood and liver as well as lung toxicity; monitoring of liver enzymes is recommended during treatment (Schellhammer and Davis 2004).». — ISBN 978-3-319-42622-8. — doi:10.1007/978-3-319-42623-5_77.
↑ 12Jia AY, Spratt DE (June 2022). "Bicalutamide Monotherapy With Radiation Therapy for Localized Prostate Cancer: A Non-Evidence-Based Alternative". Int J Radiat Oncol Biol Phys. 113 (2): 316—319. doi:10.1016/j.ijrobp.2022.01.037. PMID35569476. S2CID248765294. Four other randomized trials using BICmono have also raised concerns about either lack of efficacy or even harm from this treatment approach compared with placebo or no hormone therapy. SPCG-6 randomized 1218 patients to either 150 mg of BICmono daily or placebo. In the subset of patients with LPCa managed with observation, survival was significantly worse with BIC than placebo (hazard ratio [HR], 1.47; 95% confidence interval, 1.06-2.03).10 Two other randomized trials were part of the early prostate cancer program,11 which conducted 3 randomized trials that were pooled together to determine the benefit of BICmono (SPCG-6 was one of the 3 trials). Overall, in the combined 8113 patient pooled cohort, after a median follow-up of 7 years, there was no improvement even in progression-free survival from the use of adjuvant BIC in LPCa, and there was a trend for worse overall survival (HR, 1.16; 95% confidence interval, 0.99-1.37; P = .07). [...] Although not in LPCa, NRG/RTOG 9601 demonstrated findings consistent with the prior trials.12 This trial randomized men to postprostatectomy salvage radiation therapy plus placebo versus 150 mg of BICmono daily for 2 years. After a median follow-up of 13 years, the trial showed that there were significantly more grade 3 to 5 cardiac events in the BICmono arm. In patients with less aggressive disease with lower PSAs (prostate-specific antigens; more analogous to LPCa), other-cause mortality was significantly higher in the BICmono arm. In patients with high PSAs >1.5 ng/mL (which with modern molecular positron emission tomography imaging would be expected to have high rates of regional and distant metastatic disease), a survival benefit from the addition of BIC was observed. This is consistent with results from the early prostate cancer studies that showed that only patients with more advanced disease derived benefit from BICmono.10 Thus, all the randomized evidence from 5 trials (Table 1) demonstrates that, in LPCa, BICmono had no clinically significant oncologic activity over placebo/no treatment, and consistent trends with long-term use resulted in worse survival.
↑ 12Lee K, Oda Y, Sakaguchi M, Yamamoto A, Nishigori C (May 2016). "Drug-induced photosensitivity to bicalutamide – case report and review of the literature". Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine. 32 (3): 161—4. doi:10.1111/phpp.12230. PMID26663090. S2CID2761388.
↑ 12345Furr BJ, Tucker H (January 1996). "The preclinical development of bicalutamide: pharmacodynamics and mechanism of action". Urology. 47 (1A Suppl): 13—25, discussion 29–32. doi:10.1016/S0090-4295(96)80003-3. PMID8560673.
↑World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. — Geneva : World Health Organization, 2019. — ISBN WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
↑Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. — Jones & Bartlett Learning, 2015. — P. 381. — ISBN 9781284057560.
↑ 12Akaza H (1999). "[A new anti-androgen, bicalutamide (Casodex), for the treatment of prostate cancer—basic clinical aspects]". Gan to Kagaku Ryoho. Cancer & Chemotherapy (яп.). 26 (8): 1201—7. PMID10431591.
↑ 1234Slowing Sales for Johnson & Johnson's Zytiga May Be Good News for Medivation (неопр.). The Motley Fool (22 января 2014). — «[...] the most commonly prescribed treatment for metastatic castration resistant prostate cancer: bicalutamide. That was sold as AstraZeneca's billion-dollar-a-year drug Casodex before losing patent protection in 2008. AstraZeneca still generates a few hundred million dollars in sales from Casodex, [...]». Дата обращения: 20 июля 2016. Архивировано 26 августа 2016 года.
↑ 123Suzuki H, Kamiya N, Imamoto T, Kawamura K, Yano M, Takano M, Utsumi T, Naya Y, Ichikawa T (October 2008). "Current topics and perspectives relating to hormone therapy for prostate cancer". International Journal of Clinical Oncology. 13 (5): 401—10. doi:10.1007/s10147-008-0830-y. PMID18946750. S2CID32859879.
↑ 12Williams Textbook of Endocrinology. — Elsevier Health Sciences, 2016-01-01. — P. 752–. — «GnRH analogues, both agonists and antagonists, severely suppress endogenous gonadotropin and testosterone production [...] Administration of GnRH agonists (e.g., leuprolide, goserelin) produces an initial stimulation of gonadotropin and testosterone secretion (known as a "flare"), which is followed in 1 to 2 weeks by GnRH receptor downregulation and marked suppression of gonadotropins and testosterone to castration levels. [...] To prevent the potential complications associated with the testosterone flare, AR antagonists (e.g., bicalutamide) are usually coadministered with a GnRH agonist for men with metastatic prostate cancer.399». — ISBN 978-0-323-29738-7.
↑Gooren LJ (March 2011). "Clinical practice. Care of transsexual persons". The New England Journal of Medicine. 364 (13): 1251—1257. doi:10.1056/nejmcp1008161. PMID21449788.
↑ 12Wierckx K, Gooren L, T'Sjoen G (May 2014). "Clinical review: Breast development in trans women receiving cross-sex hormones". The Journal of Sexual Medicine. 11 (5): 1240—1247. doi:10.1111/jsm.12487. PMID24618412.
↑Haddad NG, Eugster EA (June 2019). "Peripheral precocious puberty including congenital adrenal hyperplasia: causes, consequences, management and outcomes". Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 33 (3): 101273. doi:10.1016/j.beem.2019.04.007. PMID31027974. S2CID135410503. {{cite journal}}: |hdl-access= требует |hdl= (справка)
↑Peripheral Precocious Puberty: Interventions to Improve Growth // Handbook of Growth and Growth Monitoring in Health and Disease. — 2012. — P. 1199–1212. — ISBN 978-1-4419-1794-2. — doi:10.1007/978-1-4419-1795-9_71.
↑Disorders of Puberty: Pharmacotherapeutic Strategies for Management // Pediatric Pharmacotherapy. — 2019. — Vol. 261. — P. 507–538. — ISBN 978-3-030-50493-9. — doi:10.1007/164_2019_208.
↑Reiter EO, Mauras N, McCormick K, Kulshreshtha B, Amrhein J, De Luca F, et al. (October 2010). "Bicalutamide plus anastrozole for the treatment of gonadotropin-independent precocious puberty in boys with testotoxicosis: a phase II, open-label pilot study (BATT)". Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 23 (10): 999—1009. doi:10.1515/jpem.2010.161. PMID21158211. S2CID110630.
↑Broderick GA, Kadioglu A, Bivalacqua TJ, Ghanem H, Nehra A, Shamloul R (January 2010). "Priapism: pathogenesis, epidemiology, and management". The Journal of Sexual Medicine. 7 (1 Pt 2): 476—500. doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01625.x. PMID20092449.
↑Khan O, Mashru A (2016). "The efficacy, safety and ethics of the use of testosterone-suppressing agents in the management of sex offending". Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. 23 (3): 271—8. doi:10.1097/MED.0000000000000257. PMID27032060. S2CID43286710.
↑ 12345Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. — Lippincott Williams & Wilkins, 2010-11-08. — P. 679–680. — «From a structural standpoint, antiandrogens are classified as steroidal, including cyproterone [acetate] (Androcur) and megestrol [acetate], or nonsteroidal, including flutamide (Eulexin, others), bicalutamide (Casodex), and nilutamide (Nilandron). The steroidal antiandrogens are rarely used.». — ISBN 978-1-60547-431-1.
↑Kolvenbag GJ, Furr BJ, Blackledge GR (December 1998). "Receptor affinity and potency of non-steroidal antiandrogens: translation of preclinical findings into clinical activity". Prostate Cancer Prostatic Dis. 1 (6): 307—314. doi:10.1038/sj.pcan.4500262. PMID12496872. S2CID33497597. In addition, since bicalutamide has a low solubility, authentic Casodex® is micronised to ensure a small and consistent particle size to optimise bioavailability.
↑ 1234Wirth MP, Hakenberg OW, Froehner M (February 2007). "Antiandrogens in the treatment of prostate cancer". European Urology. 51 (2): 306—13, discussion 314. doi:10.1016/j.eururo.2006.08.043. PMID17007995.
↑Higano CS (2012). "Sexuality and intimacy after definitive treatment and subsequent androgen deprivation therapy for prostate cancer". Journal of Clinical Oncology. 30 (30): 3720—5. doi:10.1200/JCO.2012.41.8509. PMID23008326.
↑ 12345678Kolvenbag GJ, Blackledge GR (January 1996). "Worldwide activity and safety of bicalutamide: a summary review". Urology. 47 (1A Suppl): 70—9, discussion 80–4. doi:10.1016/s0090-4295(96)80012-4. PMID8560681. Bicalutamide is a new antiandrogen that offers the convenience of once-daily administration, demonstrated activity in prostate cancer, and an excellent safety profile. Because it is effective and offers better tolerability than flutamide, bicalutamide represents a valid first choice for antiandrogen therapy in combination with castration for the treatment of patients with advanced prostate cancer.
↑Kathryn Korkidakis A, Reid RL (2017). "Testosterone in Women: Measurement and Therapeutic Use". Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 39 (3): 124—130. doi:10.1016/j.jogc.2017.01.006. PMID28343552.
↑Davis SR, Wahlin-Jacobsen S (2015). "Testosterone in women--the clinical significance". The Lancet Diabetes & Endocrinology. 3 (12): 980—92. doi:10.1016/S2213-8587(15)00284-3. PMID26358173.
↑Luque-Ramírez M, Ortiz-Flores AE, Nattero-Chávez L, Escobar-Morreale HF (December 2020). "A safety evaluation of current medications for adult women with the polycystic ovarian syndrome not pursuing pregnancy". Expert Opin Drug Saf. 19 (12): 1559—1576. doi:10.1080/14740338.2020.1839409. PMID33070640. S2CID224784192.
↑Fourcade RO, McLeod D (March 2004). "Tolerability of Antiandrogens in the Treatment of Prostate Cancer". UroOncology. 4 (1): 5—13. doi:10.1080/1561095042000191655. ISSN1561-0950. Based on the available evidence, bicalutamide appears to have a better profile of non-pharmacological side effects than either flutamide or nilutamide; no specific nonpharmacological complications have yet been linked to this agent, while the incidence of the side effects such as diarrhoea and abnormal liver function appears to be lower than for the other two non-steroidal compounds. Furthermore, the recent data from the EPC programme suggest that the non-pharmacological side-effect profile of bicalutamide is not dissimilar to that of placebo (Table m [3].
↑Lunglmayr G (August 1995). "Efficacy and tolerability of Casodex in patients with advanced prostate cancer. International Casodex Study Group". Anti-Cancer Drugs. 6 (4): 508—13. doi:10.1097/00001813-199508000-00003. PMID7579554.
↑Schellhammer P, Sharifi R, Block N, Soloway M, Venner P, Patterson AL, Sarosdy M, Vogelzang N, Jones J, Kolvenbag G (January 1996). "Maximal androgen blockade for patients with metastatic prostate cancer: outcome of a controlled trial of bicalutamide versus flutamide, each in combination with luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy. Casodex Combination Study Group". Urology. 47 (1A Suppl): 54—60, discussion 80–4. doi:10.1016/s0090-4295(96)80010-0. PMID8560679.
↑Iversen P, Johansson JE, Lodding P, Lukkarinen O, Lundmo P, Klarskov P, Tammela TL, Tasdemir I, Morris T, Carroll K (November 2004). "Bicalutamide (150 mg) versus placebo as immediate therapy alone or as adjuvant to therapy with curative intent for early nonmetastatic prostate cancer: 5.3-year median followup from the Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 6". The Journal of Urology. 172 (5 Pt 1): 1871—6. doi:10.1097/01.ju.0000139719.99825.54. PMID15540741.
↑Iversen P, Johansson JE, Lodding P, Kylmälä T, Lundmo P, Klarskov P, Tammela TL, Tasdemir I, Morris T, Armstrong J (2006). "Bicalutamide 150 mg in addition to standard care for patients with early non-metastatic prostate cancer: updated results from the Scandinavian Prostate Cancer Period Group-6 Study after a median follow-up period of 7.1 years". Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. 40 (6): 441—52. doi:10.1080/00365590601017329. PMID17130095. S2CID25862814.
↑ 12Trüeb RM, Luu NC, Uribe NC, Régnier A (December 2022). "Comment on: Bicalutamide and the new perspectives for female pattern hair loss treatment: What dermatologists should know". J Cosmet Dermatol. 21 (12): 7200—7201. doi:10.1111/jocd.14936. PMID35332669. S2CID247677549. Indeed, due to the minimal biological importance of androgens in women, the adverse effects of bicalutamide are few. And yet, bicalutamide has been associated with elevated liver enzymes, and as of 2021, there have been 10 case reports of liver toxicity associated with bicalutamide, with fatality occurring in 2 cases.2
↑Masago T, Watanabe T, Nemoto R, Motoda K (December 2011). "Interstitial pneumonitis induced by bicalutamide given for prostate cancer". International Journal of Clinical Oncology. 16 (6): 763—5. doi:10.1007/s10147-011-0239-x. PMID21537882. S2CID24068787.
↑Daba MH, El-Tahir KE, Al-Arifi MN, Gubara OA (June 2004). "Drug-induced pulmonary fibrosis". Saudi Medical Journal. 25 (6): 700—6. PMID15195196.
↑Thole Z, Manso G, Salgueiro E, Revuelta P, Hidalgo A (2004). "Hepatotoxicity induced by antiandrogens: a review of the literature". Urologia Internationalis. 73 (4): 289—95. doi:10.1159/000081585. PMID15604569. S2CID24799765.
↑Ricci F, Buzzatti G, Rubagotti A, Boccardo F (November 2014). "Safety of antiandrogen therapy for treating prostate cancer". Expert Opinion on Drug Safety. 13 (11): 1483—99. doi:10.1517/14740338.2014.966686. PMID25270521. S2CID207488100.
↑Boccardo F (2000). "Hormone therapy of prostate cancer: is there a role for antiandrogen monotherapy?". Crit. Rev. Oncol. Hematol. 35 (2): 121—32. doi:10.1016/s1040-8428(00)00051-2. PMID10936469.
↑Thole Z, Manso G, Salgueiro E, Revuelta P, Hidalgo A (2004). "Hepatotoxicity induced by antiandrogens: a review of the literature". Urol. Int. 73 (4): 289—95. doi:10.1159/000081585. PMID15604569. S2CID24799765.
↑Bennett CL, Raisch DW, Sartor O (October 2002). "Pneumonitis associated with nonsteroidal antiandrogens: presumptive evidence of a class effect". Annals of Internal Medicine. 137 (7): 625. doi:10.7326/0003-4819-137-7-200210010-00029. PMID12353966. An estimated 0.77% of the 6,480 nilutamide-treated patients, 0.04% of the 41,700 flutamide-treated patients, and 0.01% of the 86,800 bicalutamide-treated patients developed pneumonitis during the study period.
↑Foster WR, Car BD, Shi H, Levesque PC, Obermeier MT, Gan J, Arezzo JC, Powlin SS, Dinchuk JE, Balog A, Salvati ME, Attar RM, Gottardis MM (2011). "Drug safety is a barrier to the discovery and development of new androgen receptor antagonists". Prostate. 71 (5): 480—8. doi:10.1002/pros.21263. PMID20878947. S2CID24620044.
↑Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, Iversen P, Bhattacharya S, Carles J, Chowdhury S, Davis ID, de Bono JS, Evans CP, Fizazi K, Joshua AM, Kim CS, Kimura G, Mainwaring P, Mansbach H, Miller K, Noonberg SB, Perabo F, Phung D, Saad F, Scher HI, Taplin ME, Venner PM, Tombal B (2014). "Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy". N. Engl. J. Med. 371 (5): 424—33. doi:10.1056/NEJMoa1405095. PMC4418931. PMID24881730.
↑Furr BJ, Tucker H (1996). "The preclinical development of bicalutamide: pharmacodynamics and mechanism of action". Urology. 47 (1A Suppl): 13—25, discussion 29–32. doi:10.1016/S0090-4295(96)80003-3. PMID8560673.
↑Greenblatt DJ, Koch-Weser J (July 1973). "Adverse reactions to spironolactone. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program". JAMA. 225 (1): 40—3. doi:10.1001/jama.1973.03220280028007. PMID4740303.
↑Bahceci M, Tuzcu A, Canoruc N, Tuzun Y, Kidir V, Aslan C (2004). "Serum C-reactive protein (CRP) levels and insulin resistance in non-obese women with polycystic ovarian syndrome, and effect of bicalutamide on hirsutism, CRP levels and insulin resistance". Hormone Research. 62 (6): 283—7. doi:10.1159/000081973. PMID15542929. S2CID46261843.
↑Genrx.1999 Mosby's GenRx. — Mosby, 1999. — «A 79-year-old man attempted suicide by ingesting 13g of nilutamide (i.e., 43 times the maximum recommended dose). Despite immediate gastric lavage and oral administration of activated charcoal, plasma nilutamide levels peaked at 6 times the normal range 2 hours after ingestion. There were no clinical signs or symptoms or changes in parameters such as transaminases or chest x-ray. Maintenance treatment (150 mg/day) was resumed 30 days later.». — ISBN 978-0-323-00625-5.
↑ 123456789Molecular Therapies of Cancer. — Springer, 2015-07-22. — P. 318–. — «Compared to flutamide and nilutamide, bicalutamide has a 2-fold increased affinity for the Androgen Receptor, a longer half-life, and substantially reduced toxicities. Based on a more favorable safety profile relative to flutamide, bicalutamide is indicated for use in combination therapy with a Gonadotropin Releasing Hormone analog for the treatment of advanced metastatic prostate carcinoma.». — ISBN 978-3-319-13278-5.
↑Mosby's GenRx: A Comprehensive Reference for Generic and Brand Prescription Drugs. — Mosby, 2001. — P. 290. — «In vitro studies have shown bicalutamide can displace coumarin anticoagulants, such as warfarin, from their protein-binding sites. It is recommended that if bicalutamide is started in patients already receiving coumarin anticoagulants, prothrombin times should be closely monitored and adjustment of the anticoagulant dose may be necessary.». — ISBN 978-0-323-00629-3.
↑Furr BJ (1996). "The development of Casodex (bicalutamide): preclinical studies". European Urology. 29 (Suppl 2): 83—95. doi:10.1159/000473846. PMID8717469.
↑ 1234Denis L, Mahler C (January 1996). "Pharmacodynamics and pharmacokinetics of bicalutamide: defining an active dosing regimen". Urology. 47 (1A Suppl): 26—8, discussion 29–32. doi:10.1016/S0090-4295(96)80004-5. PMID8560674.
↑Eri LM, Haug E, Tveter KJ (March 1995). "Effects on the endocrine system of long-term treatment with the non-steroidal anti-androgen Casodex in patients with benign prostatic hyperplasia". British Journal of Urology. 75 (3): 335—40. doi:10.1111/j.1464-410X.1995.tb07345.x. PMID7537602.
↑ 12GnRH, GnRH Analogs, Gonadotropins and Gonadal Peptides. — CRC Press, 1993-11-15. — P. 455–456. — «[...] when male levels of androgens are achieved in plasma, their effects on gonadotropin secretion are similar in women and men. [...] administration of flutamide in a group of normally-cycling women produced a clinical improvement of acne and hirsutism without any significant hormonal change. [...] All these data emphasize that physiological levels of androgens have no action on the regulation of gonadotropins in normal women. [...] Androgens do not directly play a role in gonadotropin regulation [in women].». — ISBN 978-0-203-09205-7.
↑Morgante E, Gradini R, Realacci M, Sale P, D'Eramo G, Perrone GA, Cardillo MR, Petrangeli E, Russo M, Di Silverio F (March 2001). "Effects of long-term treatment with the anti-androgen bicalutamide on human testis: an ultrastructural and morphometric study". Histopathology. 38 (3): 195—201. doi:10.1046/j.1365-2559.2001.01077.x. PMID11260298. S2CID36892099.
↑ 12Jones CA, Reiter L, Greenblatt E (2016). "Fertility preservation in transgender patients". International Journal of Transgenderism. 17 (2): 76—82. doi:10.1080/15532739.2016.1153992. ISSN1553-2739. S2CID58849546. Traditionally, patients have been advised to cryopreserve sperm prior to starting cross-sex hormone therapy as there is a potential for a decline in sperm motility with high-dose estrogen therapy over time (Lubbert et al., 1992). However, this decline in fertility due to estrogen therapy is controversial due to limited studies.
↑ 12The Leydig Cell in Health and Disease. — Springer Science & Business Media, 2007-10-28. — P. 422–431. — «Estrogens are highly efficient inhibitors of the hypothalamic-hypophyseal-testicular axis (212–214). Aside from their negative feedback action at the level of the hypothalamus and pituitary, direct inhibitory effects on the testis are likely (215,216). [...] The histology of the testes [with estrogen treatment] showed disorganization of the seminiferous tubules, vacuolization and absence of lumen, and compartmentalization of spermatogenesis.». — ISBN 978-1-59745-453-7.
↑ 12Principles & Practice of Urology: A Comprehensive Text. — Universal-Publishers, 2003. — P. 684–. — «Estrogens act primarily through negative feedback at the hypothalamic-pituitary level to reduce LH secretion and testicular androgen synthesis. [...] Interestingly, if the treatment with estrogens is discontinued after 3 yr. of uninterrupted exposure, serum testosterone may remain at castration levels for up to another 3 yr. This prolonged suppression is thought to result from a direct effect of estrogens on the Leydig cells.». — ISBN 978-1-58112-412-5.
↑ 12Foster WR, Car BD, Shi H, Levesque PC, Obermeier MT, Gan J, Arezzo JC, Powlin SS, Dinchuk JE, Balog A, Salvati ME, Attar RM, Gottardis MM (April 2011). "Drug safety is a barrier to the discovery and development of new androgen receptor antagonists". The Prostate. 71 (5): 480—8. doi:10.1002/pros.21263. PMID20878947. S2CID24620044.
↑Blackledge GR (1996). "Clinical progress with a new antiandrogen, Casodex (bicalutamide)". Eur. Urol. 29 (Suppl 2): 96—104. doi:10.1159/000473847. PMID8717470.
↑Furr BJ, Valcaccia B, Curry B, Woodburn JR, Chesterson G, Tucker H (June 1987). "ICI 176,334: a novel non-steroidal, peripherally selective antiandrogen". The Journal of Endocrinology. 113 (3): R7-9. doi:10.1677/joe.0.113R007. PMID3625091.
↑Soloway MS, Schellhammer PF, Smith JA, Chodak GW, Vogelzang NJ, Kennealey GT (December 1995). "Bicalutamide in the treatment of advanced prostatic carcinoma: a phase II noncomparative multicenter trial evaluating safety, efficacy and long-term endocrine effects of monotherapy". The Journal of Urology. 154 (6): 2110—4. doi:10.1016/S0022-5347(01)66709-0. PMID7500470.
↑Mason M (August 2006). "What implications do the tolerability profiles of antiandrogens and other commonly used prostate cancer treatments have on patient care?". Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 132 (Suppl 1): S27-35. doi:10.1007/s00432-006-0134-4. PMID16896883. S2CID19685819.
↑Fradet Y (February 2004). "Bicalutamide (Casodex) in the treatment of prostate cancer". Expert Review of Anticancer Therapy. 4 (1): 37—48. doi:10.1586/14737140.4.1.37. PMID14748655. S2CID34153031. In contrast, the incidence of diarrhea was comparable between the bicalutamide and placebo groups (6.3 vs. 6.4%, respectively) in the EPC program [71].
↑Sharma K, Pawar GV, Giri S, Rajagopal S, Mullangi R (2012). "Development and validation of a highly sensitive LC-MS/MS-ESI method for the determination of bicalutamide in mouse plasma: application to a pharmacokinetic study". Biomedical Chromatography. 26 (12): 1589—95. doi:10.1002/bmc.2736. PMID22495777.
↑Handbook of Clinical Drug Data. — McGraw Hill Professional, 2001-08-22. — Vol. 128. — P. 245. — «With an oral dose of 50 mg/day, bicalutamide attains a peak serum level of 8.9 mg/L (21 μmol/L) 31 hr after a dose at steady state. CI of (R)-bicalutamide is 0.32 L/hr. The active (R)-enantiomer of bicalutamide is oxidized to an inactive metabolite, which, like the inactive (S)-enantiomer, is glucuronidated and cleared rapidly by elimination in the urine and feces.165». — ISBN 978-0-07-138942-6.
↑ 12345Mohler ML, Bohl CE, Jones A, Coss CC, Narayanan R, He Y, Hwang DJ, Dalton JT, Miller DD (June 2009). "Nonsteroidal selective androgen receptor modulators (SARMs): dissociating the anabolic and androgenic activities of the androgen receptor for therapeutic benefit". Journal of Medicinal Chemistry. 52 (12): 3597—617. doi:10.1021/jm900280m. PMID19432422. [C]linically relevant antiandrogens currently are nonsteroidal anilide derivatives. Antiandrogens used for prostate cancer include the monoarylpropionamide flutamide (1) (a prodrug of hydroxyflutamide (2)),29–31 the hydantoin nilutamide(3),32–34 and the diarylpropionamide bicalutamide (4) (Chart1).35–37
↑ 123Segal S, Narayanan R, Dalton JT (April 2006). "Therapeutic potential of the SARMs: revisiting the androgen receptor for drug discovery". Expert Opinion on Investigational Drugs. 15 (4): 377—87. doi:10.1517/13543784.15.4.377. PMID16548787. S2CID31787187. Structural modifications of bicalutamide led to the discovery of the first nonsteroidal androgens (the aryl propionamides) in 1998. Lead compounds in this class (denoted S1 and S4 in published literature) not only bind to the AR with high affinity (low nanomolar range), but also demonstrate tissue selectivity in animal models [46,50].
↑ 1234Parent EE, Dence CS, Jenks C, Sharp TL, Welch MJ, Katzenellenbogen JA (2007). "Synthesis and biological evaluation of [18F]bicalutamide, 4-[76Br]bromobicalutamide, and 4-[76Br]bromo-thiobicalutamide as non-steroidal androgens for prostate cancer imaging". J. Med. Chem. 50 (5): 1028—40. doi:10.1021/jm060847r. PMID17328524.
↑Pizzetti E, Vigano E, Lussana M, Landonio E, "Procedure for the synthesis of bicalutamide", US application 2006/0041161, published 23 February 2006Архивировано {{{2}}}.
↑Diamanti-Kandarakis E (September 1999). "Current aspects of antiandrogen therapy in women". Current Pharmaceutical Design. 5 (9): 707—23. doi:10.2174/1381612805666230111201150. PMID10495361. Архивировано10 января 2023. Дата обращения: 27 сентября 2016. Several trials demonstrated complete clearing of acne with flutamide [62,77]. Flutamide used in combination with an [oral contraceptive], at a dose of 500mg/d, flutamide caused a dramatic decrease (80%) in total acne, seborrhea and hair loss score after only 3 months of therapy [53]. When used as a monotherapy in lean and obese PCOS, it significantly improves the signs of hyperandrogenism, hirsutism and particularly acne [48]. [...] flutamide 500mg/d combined with an [oral contraceptive] caused an increase in cosmetically acceptable hair density, in sex of seven women suffering from diffuse androgenetic alopecia [53].
↑Furr BJ, Valcaccia B, Curry B, Woodburn JR, Chesterson G, Tucker H (June 1987). "ICI 176,334: a novel non-steroidal, peripherally selective antiandrogen". The Journal of Endocrinology. 113 (3): R7-9. doi:10.1677/joe.0.113r007. PMID3625091.
↑Newling DW (1990). "The response of advanced prostatic cancer to a new non-steroidal antiandrogen: results of a multicenter open phase II study of Casodex. European/Australian Co-operative Group". European Urology. 18 (Suppl 3): 18—21. doi:10.1159/000463973. PMID2094607.
↑Kolvenbag GJ, Iversen P, Newling DW (2001). "Antiandrogen monotherapy: a new form of treatment for patients with prostate cancer". Urology. 58 (2 Suppl 1): 16—23. doi:10.1016/s0090-4295(01)01237-7. PMID11502439.
↑Bono AV (2004). "Overview of Current Treatment Strategies in Prostate Cancer". European Urology Supplements. 3 (1): 2—7. doi:10.1016/j.eursup.2003.12.002. The Canadian Health Authorities have withdrawn the approval for antiandrogen monotherapy with bicalutamide for the treatment of localised prostate cancer [5]. Several European countries have also withdrawn approval for bicalutamide for this indication.
↑Emans, Laufer, Goldstein's Pediatric and Adolescent Gynecology. — Lippincott Williams & Wilkins, 2012-01-05. — P. 365–. — «Therapy with GnRH analogs is expensive and requires intramuscular injections of depot formulations, the insert of a subcutaneous implant yearly, or, much less commonly, daily subcutaneous injections.». — ISBN 978-1-4511-5406-1.
↑Wang LG, Mencher SK, McCarron JP, Ferrari AC (2004). "The biological basis for the use of an anti-androgen and a 5-alpha-reductase inhibitor in the treatment of recurrent prostate cancer: Case report and review". Oncology Reports. 11 (6): 1325—9. doi:10.3892/or.11.6.1325. PMID15138573.
↑Sartor O, Gomella LG, Gagnier P, Melich K, Dann R (2009). "Dutasteride and bicalutamide in patients with hormone-refractory prostate cancer: the Therapy Assessed by Rising PSA (TARP) study rationale and design". The Canadian Journal of Urology. 16 (5): 4806—12. PMID19796455.
↑Chu FM, Sartor O, Gomella L, Rudo T, Somerville MC, Hereghty B, Manyak MJ (2015). "A randomised, double-blind study comparing the addition of bicalutamide with or without dutasteride to GnRH analogue therapy in men with non-metastatic castrate-resistant prostate cancer". European Journal of Cancer. 51 (12): 1555—69. doi:10.1016/j.ejca.2015.04.028. PMID26048455.
↑Gaudet M, Vigneault É, Foster W, Meyer F, Martin AG (2016). "Randomized non-inferiority trial of Bicalutamide and Dutasteride versus LHRH agonists for prostate volume reduction prior to I-125 permanent implant brachytherapy for prostate cancer". Radiotherapy and Oncology. 118 (1): 141—7. doi:10.1016/j.radonc.2015.11.022. PMID26702991.
↑ 1234Lepor H (1993). "Medical therapy for benign prostatic hyperplasia". Urology. 42 (5): 483—501. doi:10.1016/0090-4295(93)90258-c. PMID7694413. The clinically significant adverse events reported in the casodex group included breast tenderness (93%), breast enlargement (54%), and sexual dysfunction (60%). In none of the patients in the placebo group did any of these adverse events develop. None of the subjects discontinued therapy owing to an adverse event.
↑Kenny B, Ballard S, Blagg J, Fox D (1997). "Pharmacological options in the treatment of benign prostatic hyperplasia". J. Med. Chem. 40 (9): 1293—315. doi:10.1021/jm960697s. PMID9135028.
↑Biology and Diseases of the Ferret. — Wiley, 2014-03-26. — P. 980. — «Other agents have been proposed for medical management of [adrenal-associated endocrinopathy] but have not been studied. Possibly medications include the androgen receptor blockers flutamide and bicalutamide, the anti-androgen finasteride, estrogen-inhibiting anastrozole, and another GnRH analog, goserelin. [...] None of these drugs have been tested in controlled clinical trials in ferrets.». — ISBN 978-1-118-78273-6.
يفتقر محتوى هذه المقالة إلى الاستشهاد بمصادر. فضلاً، ساهم في تطوير هذه المقالة من خلال إضافة مصادر موثوق بها. أي معلومات غير موثقة يمكن التشكيك بها وإزالتها. (ديسمبر 2018) الكوله تقسيم إداري البلد اليمن مديرية مديرية جهران المسؤولون محافظة محافظة ذمار السكان التعداد السك...
United States of America Vereinigti Schtaate vo Amerika {{{ARTIKEL-FLAGGE}}} {{{ARTIKEL-WAPPEN}}} Wahlspruch: e pluribus unum (us viele Eins)In God We Trust (Mir vertraue uf Gott, siit 1956) Amtsspraach kei Amtsschbrooch, de facto Englisch Hauptstadt Washington, D.C. Staatsoberhaupt und Regierigschef Joe Biden Flächi 9.631.418 km² Iiwohnerzahl 300.888.812[1] (1. Januar 2007) Bevölkerigsdichti 31 Iiwohner pro km² Bruttoinlandsprodukt $13.487,2 Mrd (1.) (4. Quartal 2006) Brutto...
Arcidiocesi di MedellínArchidioecesis MedellensisChiesa latina Provincia ecclesiastica Diocesi suffraganee Caldas, Girardota, Jericó, Sonsón-Rionegro Arcivescovo metropolitaRicardo Antonio Tobón Restrepo AusiliariJosé Mauricio Vélez García[1] Presbiteri1.148, di cui 794 secolari e 354 regolari2.705 battezzati per presbitero Religiosi569 uomini, 2.681 donne Diaconi62 permanenti Abitanti3.863.087 Battezzati3.082.475 (79,8% del totale) Superficie718 km² in ...
يفتقر محتوى هذه المقالة إلى الاستشهاد بمصادر. فضلاً، ساهم في تطوير هذه المقالة من خلال إضافة مصادر موثوق بها. أي معلومات غير موثقة يمكن التشكيك بها وإزالتها. (مايو_2010) عبد الله الوشلي معلومات شخصية الميلاد سنة 1949 (العمر 73–74 سنة) تعديل مصدري - تعديل 'الأستاذ والدكتور ع
Бурбон Дата створення / заснування 18 століття Країна походження США Бурбон у Вікісховищі У Вікіпедії є статті про інші значення цього терміна: Бурбон (значення). Пляшка з-під бурбону 19 століття Бурбо́н (англ. bourbon) — вид віскі, що виготовляється в США. Зміст 1 О...
University in Kaohsiung, Taiwan This article relies excessively on references to primary sources. Please improve this article by adding secondary or tertiary sources. Find sources: Wenzao Ursuline University of Languages – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (September 2010) (Learn how and when to remove this template message) Wenzao Ursuline University of Languages文藻外語大學MottoRevere the Divine, Love the HumanTypePrivateEstablished19...
Lansdowne Road.Paul O'Connell avec l'équipe d'Irlande. Le rugby à XV est un sport populaire qui fait partie de la culture nationale de l'Irlande même si ce sport est en concurrence avec les sports gaéliques (camogie, football gaélique, handball gaélique, hurling et rounders) et le football. L'Irish Rugby Football Union (IRFU), créée en 1874, a la charge d'organiser et de développer le rugby à XV en Irlande. Elle gère l'équipe d'Irlande de rugby à XV et possède certains stades ir...
هذه مقالة غير مراجعة. ينبغي أن يزال هذا القالب بعد أن يراجعها محرر مغاير للذي أنشأها؛ إذا لزم الأمر فيجب أن توسم المقالة بقوالب الصيانة المناسبة. يمكن أيضاً تقديم طلب لمراجعة المقالة في الصفحة المخصصة لذلك. (أكتوبر 2021) بلانر (لغة برمجة)معلومات عامةالتصنيف لغة برمجة التنميط ...
Poisonous, corrosive and flammable gas H2S and Sulfane redirect here. For other uses, see H2S (disambiguation) and Sulfan (disambiguation). Hydrogen sulfide Ball-and-stick model of hydrogen sulfideyellow (top): sulfur, white (bottom): hydrogen Spacefill model of hydrogen sulfide Names Systematic IUPAC name Hydrogen sulfide[1] Other names Dihydrogen monosulfideSour gasDihydrogen sulfideSewer gasEgg gasSulfaneSulfurated hydrogenSulfureted hydrogenSulfuretted hydrogenSulfur hydrideHydros...
Kobra Pugachev adalah nama sebuah manuver pesawat tempur. Manuver ini adalah demonstrasi kontrol pitch, sudut serangan tinggi yang stabil, dan kemampuan mesin. Manuver Kobra terdiri dari belokan yang sangat cepat yang dapat menghindari dari serangan, atau memposisikan diri untuk menyerang. Gerakan ini adalah contoh dari manuver pertempuran udara (air combat manoeuvering, ACM ). Ahli ACM Barat menganggap bahwa manuver ini tidak berguna dalam pertempuran sesungguhnya, walau begitu, Kobra Pugach...
هذه المقالة يتيمة إذ تصل إليها مقالات أخرى قليلة جدًا. فضلًا، ساعد بإضافة وصلة إليها في مقالات متعلقة بها. (أبريل 2022) وفاة وجنازة جوزيف بروز تيتو Tito's funeral procession المكان Dedinje، بلغراد، جمهورية يوغوسلافيا الاشتراكية الاتحادية التاريخ 8 مايو 1980 (1980-05-08) تعديل مصدري - تعديل &...
Whakamaru to Brownhill Road transmission lineWhakamaru to Brownhill Road transmission line near Te KauwhataLocationCountryNew ZealandGeneral directionSouth-NorthFromWhakamaru Power Station, southern WaikatoToBrownhill Road switching station, southeastern AucklandOwnership informationOwnerTranspower New ZealandOperatorTranspower New ZealandConstruction informationConstruction startedFebruary 2010Commissioned30 October 2012Technical informationTypeOverhead transmission lineType of currentHVACTo...
2005 film Naruto the Movie: Legend of the Stone GelelAmerican DVD coverDirected byHirotsugu KawasakiWritten byHirotsugu KawasakiYuka MiyataStarringJunko TakeuchiChie NakamuraGamon KaaiAkio NojimaMusic byToshio MasudaProductioncompanyStudio PierrotDistributed byTohoRelease date August 6, 2005 (2005-08-06) Running time97 minutesCountryJapanLanguageJapaneseBox office¥1.18 billion (US$10.2 million) Naruto the Movie: Legend of the Stone of Gelel (劇場版 NARUTO（ナルト） 大...
Cet article est une ébauche concernant le cyclisme, la France et le sport. Vous pouvez partager vos connaissances en l’améliorant (comment ?) selon les recommandations des projets correspondants. Le contre-la-montre du Tour de France est une épreuve de la course cycliste par étapes du Tour de France qui peut se présenter sous trois format, deux individuels, le prologue ou le contre-la-montre individuel et l'un collectif, le contre-la-montre par équipe. Liste Année Distance dans ...
Bulgarian Orthodox Patriarch This biography of a living person needs additional citations for verification. Please help by adding reliable sources. Contentious material about living persons that is unsourced or poorly sourced must be removed immediately from the article and its talk page, especially if potentially libelous.Find sources: Neophyte of Bulgaria – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (July 2014) (Learn how and when to remove this tem...
American retail company This article has multiple issues. Please help improve it or discuss these issues on the talk page. (Learn how and when to remove these template messages) This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Plow & Hearth – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (August 2012) (Lear...
Malwida von Meysenbugpotret dari Franz von LenbachLahir(1816-10-28)28 Oktober 1816Kassel, Hesse, JermanMeninggal23 April 1903(1903-04-23) (umur 86)Rome, ItaliaKebangsaanJermanPekerjaanPenulisDikenal atasMemories of an IdealistOrang tuaCarl Rivalier (papa) Malwida von Meysenbug (28 Oktober 1816 – 23 April 1903) adalah seorang penulis Jerman, karyanya termasuk Memories of an Idealist, volume pertama yang diterbitkan secara anonim pada tahun 1869. Selain itu, dia adalah tema...
