Złośliwy zespół neuroleptyczny, ZZN, NMS (od ang. neuroleptic malignant syndrome) – ciężkie powikłanie, które występuje najczęściej w przebiegu terapii lekami przeciwpsychotycznymi, stanowiące stan zagrożenia życia i wymagające niezwłocznego podjęcia intensywnego leczenia.
Śmiertelność wynika bezpośrednio z zachwiania równowagi autonomicznego układu nerwowego oraz z komplikacji ogólnoustrojowych. W latach 60. XX wieku śmiertelność w tym zespole wynosiła około 76%, obecnie szacuje się ją na od 5% do 20%[1]. Tak znaczne zmniejszenie śmiertelności wynika najprawdopodobniej z większej świadomości ryzyka, wcześniejszej diagnostyki i bardziej agresywnej terapii.
Epidemiologia
Złośliwy zespół neuroleptyczny występuje u 0,02 do 3%[2][3] pacjentów leczonych neuroleptykami. Tak szeroki zakres częstości występowania choroby może być odbiciem dużej różnorodności badanych grup pacjentów, zależeć też może od zróżnicowania metod badania oraz użytych definicji choroby.
Większość pacjentów to młodzi dorośli, jednak opisywano ZZN u osób w wieku od 0,9 do 78 lat[2][4][5][6] – uznaje się, że wiek nie stanowi czynnika ryzyka[7].
Według większości dostępnych źródeł złośliwy zespół neuroleptyczny występuje dwa razy częściej u mężczyzn niż u kobiet.
Widać ścisłą zależność rozkładu wieku i płci pacjentów dotkniętych ZZN z rozkładem wieku i płci pacjentów leczonych neuroleptykami[4][7].
Czynniki ryzyka
Neuroleptyki
Zespół stwierdza się najczęściej u pacjentów leczonych klasycznymi neuroleptykami należącymi do grupy tak zwanych „silnych” neuroleptyków (np. haloperydol)[8][9][10], jednak leczenie neuroleptykiem z każdej grupy może przyczynić się do rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Nie są tu wyjątkiem klasyczne „słabe” neuroleptyki, nowe „atypowe” neuroleptyki ani leki przeciwwymiotne (np. metoklopramid)[4][11].
Zespół rozwija się najczęściej w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia neuroleptykiem, nie jest to jednak regułą. W literaturze można znaleźć opisy zachorowania po podaniu jednej dawki leku, jak i po wielu latach terapii jednym preparatem[12].
Nie stwierdza się zależności występowania zespołu od wysokości dawki, jednak wysokie dawki są czynnikiem ryzyka[4]. Niektóre źródła sugerują, że niedawne lub nagłe zwiększenie dawki, zmiana preparatu lub dożylne podanie leku są czynnikami ryzyka[1][7][13][14].
Odstawienie leków przeciwparkinsonowskich
Złośliwy zespół neuroleptyczny zaobserwowano u pacjentów leczonych z powodu parkinsonizmu po odstawieniu lewodopy lub agonistów receptorów dopaminowych. Czynnikiem ryzyka jest także obniżenie dawki lub zmiana preparatu[1][3][15]. Nie można wykluczyć infekcji i dużych zabiegów chirurgicznych jako czynników ryzyka u tej grupy pacjentów[16].
Objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego występujące w wyżej wymienionych okolicznościach są niekiedy opisywane jako:
zespół podobny do złośliwego zespołu neuroleptycznego
Część dostępnej literatury sugeruje, że przebieg choroby jest łagodniejszy niż u pacjentów z typowym złośliwym zespołem neuroleptycznym, a prognoza jest bardziej pomyślna[18]. Opisano jednak także przypadki ciężkiego przebiegu choroby oraz przypadki śmiertelne[16][19][20].
Inne czynniki ryzyka
Dostępne źródła sugerują, że niektóre choroby psychiczne, ostra śmiertelna katatonia i znaczne pobudzenie występują znacznie częściej u pacjentów, u których rozwija się złośliwy zespół neuroleptyczny[3][13][14][21]. Nie można jednak wykluczyć, że wynika to ze stosowania u pacjentów z tych grup wyższych dawek neuroleptyków, szybszego zwiększania dawki leków lub stosowania leczenia dożylnego.
Przy opisach tego zespołu tradycyjnie podaje się też inne czynniki ryzyka – nie zostały one jednak zweryfikowanie badaniami klinicznymi. Są to:
Przyczyna złośliwego zespołu neuroleptycznego nie jest znana.
Teorie patogenetyczne tylko w ograniczony sposób wyjaśniają wszystkie objawy kliniczne. Istnieje także model zwierzęcy choroby, ale nie odpowiada on całkowicie obrazowi choroby u ludzi[26][27].
Blokada receptorów dopaminowych
W związku z tym, że stosowanie neuroleptyków jest w oczywisty sposób związane z zespołem, blokada receptorów dopaminowych jest centralnym zagadnieniem w większości teorii patogenetycznych.
Pierwotne uszkodzenie komórek mięśni szkieletowych
Istnieje także teoria, według której sztywność mięśniowa i uszkodzenie komórek mięśniowych są efektem pierwotnego uszkodzenia mięśni, prawdopodobnie wywołanego zmianami w funkcjonowaniu mitochondriów w obrębie komórek mięśni poprzecznie prążkowanych[22][31]. Przyczyn zaburzenia można w takim przypadku upatrywać w pierwotnym uszkodzeniu mięśni szkieletowych bądź też w toksycznym działaniu neuroleptyków na komórkę mięśniową.
Dysregulacja wegetatywna
Inny proponowany model patogenetyczny ZZN kładzie nacisk na zaburzoną modulację w obrębie współczulnego zespołu nerwowego objawiającą się:
zaburzoną czynnością naczynioruchową, co prowadzi do zmniejszonej efektywności termoregulacji oraz niestabilnego ciśnienia tętniczego krwi i tętna[31]. W tym modelu patogenetycznym agonisty receptorów dopaminowych wywołują zaburzenia, destabilizując prawidłową dopaminergiczną regulację aktywności układu współczulnego.
Genetyka
Złośliwy zespół neuroleptyczny wykazuje tendencję do występowania rodzinnego, co może sugerować wpływ dziedziczenia na chorobę[32]. Badania genetyczne wykazały, że specyficzny allelgenu kodującego receptor dopaminowy D2 występuje znamiennie częściej u pacjentów, u których zdiagnozowano złośliwy zespół neuroleptyczny[33]. Allel ten powoduje, że receptory D2 słabiej reagują na pobudzenie i są rzadziej rozmieszczone na błonie komórkowej, jego występowanie jest także skorelowane z mniejszą aktywnością dopaminową.
Obraz kliniczny
Typowe objawy kliniczne
Cztery najczęstsze objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego rozwijają się najczęściej w ciągu jednego do trzech dni.
Zmiana stanu psychicznego – pierwszy z objawów zespołu u ponad 80% zdiagnozowanych pacjentów[34]. Z uwagi na to, że choroba rozwija się najczęściej u chorych leczonych psychiatrycznie, objaw ten bywa pomijany, a jego znaczenie jest często niedoceniane. Zmiana stanu psychicznego objawia się najczęściej zaburzeniami świadomości z pobudzeniem psychoruchowym. Relatywnie często występuje mutyzm i inne objawy katatoniczne. Objawy ewoluują w kierunku głębokiej encefalopatii z osłupieniem lub śpiączką[21].
Sztywność mięśniowa – dotyczy wszystkich grup mięśniowych i często osiąga znaczny stopień. Wzmożone napięcie mięśniowe można zauważyć przy biernym zginaniu kończyn, występuje wówczas „objaw rury ołowianej” lub ciągły, znaczny opór mięśniowy w całym zakresie ruchu. Jednoczasowe, nałożone na sztywność mięśniową drżenie może prowadzić do „objawu koła zębatego”. Drżenie mięśniowe występuje relatywnie często. Obserwuje się także inne, rzadsze zjawiska: dystonię, opistotonus, szczękościsk, pląsawicę oraz inne dyskinezy[2][4]. Występować również może ślinotok, dyzartria oraz dysfagia.
Hipertermia – typowa jest temperatura wyższa niż 38 °C, gorączka dosyć często może przekraczać 40 °C[4].
U większości pacjentów ze złośliwym zespołem neuroleptycznym zmiana stanu psychicznego jest pierwszym objawem, następnie rozwija się sztywność mięśniowa, następnie hipertermia wraz z zaburzeniami równowagi autonomicznego układu nerwowego[34]. Gorączka pojawia się niekiedy ponad dobę po pierwszych objawach, co może prowadzić do niepewności diagnostycznej[2]. Należy zaznaczyć, że znaczna część opisów klinicznych choroby nie wykazuje typowej dynamiki rozwoju choroby.
Badania laboratoryjne
Podwyższony poziom kinazy kreatynowej (CPK)
Występuje wyraźna korelacja stopnia sztywności mięśniowej i poziomu CPK w surowicy. W złośliwym zespole neuroleptycznym obserwuje się wartości CPK typowo przewyższające 1000 IU/L i osiągające niekiedy nawet 100 000 IU/L[2][3][22][25][35][36]. Prawidłowe wartości CPK występują jeśli sztywność mięśniowa jest słabo wyrażona, zwłaszcza w początkowym okresie choroby. Należy pamiętać, że niewielki wzrost CPK nie jest specyficzny dla złośliwego zespołu neuroleptycznego i występuje często u pacjentów leczonych psychiatrycznie – z powodu iniekcji domięśniowych, unieruchomienia lub bez wyraźnego powodu[31][35]. Poziomy CPK powyżej 1000 IU/L wymagają jednak zwiększonej uwagi. Poziom CPK koreluje pozytywnie z ciężkością choroby oraz z rokowaniem[2]. Poziom CPK z reguły normalizuje się po epizodzie złośliwego zespołu neuroleptycznego.
niskie stężenie żelaza w surowicy – często występuje u pacjentów ze złośliwym zespołem neuroleptycznym i jest czułym, ale mało specyficznym markerem dla tego zespołu u pacjentów z ostrymi zaburzeniami psychicznymi[25][38].
Diagnostyka różnicowa
Przy diagnostyce różnicowej złośliwego zespołu neuroleptycznego należy brać pod uwagę dwie grupy zaburzeń – zaburzenia związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym oraz zaburzenia nie związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym, lecz często brane pod uwagę przy diagnostyce różnicowej.
Zaburzenia związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym
Grupa zaburzeń autonomicznego układu nerwowego przebiegających podobnie jak złośliwy zespół neuroleptyczny ze sztywnością mięśni, gorączką oraz zaburzeniami równowagi autonomicznego układu nerwowego[4][6][39][40]. Substancja wywołująca zaburzenie bywa jedynym czynnikiem pozwalającym na ustalenie diagnozy.
Kryteria diagnostyczne złośliwego zespołu neuroleptycznego
Kryteria diagnostyczne zaproponowali Gurrera i wsp. (2011)[41]:
leczenie antagonistą receptorów dopaminergicznych lub odstawienie agonisty receptorów dopaminowych w ciągu ostatnich trzech dób
hipertermia powyżej 38 °C
sztywność mięśniowa
zmiana stanu psychicznego (ilościowe lub jakościowe zaburzenia świadomości)
podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w osoczu – co najmniej czterokrotnie większy od normalnej wartości
co najmniej dwa z niżej wymienionych objawów zaburzenia równowagi autonomicznego układu nerwowego:
podwyższone ciśnienie tętnicze krwi
fluktuacje ciśnienia tętniczego krwi
wzmożona potliwość
nietrzymanie moczu
podwyższona aktywność metaboliczna (tachykardia oraz tachypnoe)
wykluczenie innych przyczyn
Badania laboratoryjne
Kluczowe znaczenie w diagnostyce złośliwego zespołu neuroleptycznego mają badania laboratoryjne. Typowe odchylenia pozwalają potwierdzić kliniczne podejrzenia. Inne badania pozwalają na monitorowanie stanu pacjenta oraz diagnozowanie ewentualnych komplikacji.
Inne
Badania obrazowe, na przykład tomografia komputerowa mózgu lub obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego wraz z punkcją lędźwiową i badaniem płynu mózgowo-rdzeniowego pozwalają wykluczyć inne, poważne patologie OUN[39].
Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u pacjentów ze złośliwym zespołem neuroleptycznym najczęściej nie wykazuje patologii, u części pacjentów obserwowano podwyższony poziom białka[25].
Postępowanie
W przypadku podejrzenia złośliwego zespołu neuroleptycznego należy niezwłocznie przerwać leczenie neuroleptykami.
Pozostałe leki psychotropowe także powinny być odstawione w miarę możliwości.
Jeśli przyczyną było odstawienie agonistów receptorów dopaminergiczych należy włączyć je do leczenie z powrotem.
Leczenie zachowawcze
Pacjent powinien być leczony w warunkach oddziału intensywnej terapii (OIOM). W ramach postępowania leczniczego należy:
przerwać leczenie lekami wywołującymi chorobę
monitorować i utrzymywać równowagę układu krążeniowo-oddechowego – niezbędna może się okazać wentylacja mechaniczna, leczenie lekami antyarytmicznymi lub zastosowanie sztucznych stymulatorów serca[42]
utrzymać odpowiedni stan nawodnienia. W przypadku znacznego podwyższenia CPK należy podawać wysokie dawki płynów dożylnie wraz z alkalizacją moczu – może to zapobiec ostrej niewydolności nerek w przebiegu rabdomiolizy.
obniżać gorączkę metodami fizycznymi. Stosowanie paracetamolu lub kwasu acetylosalicylowego może odgrywać pewną rolę w terapii.
obniżać ciśnienie tętnicze krwi w razie takiej konieczności
zmniejszać pobudzenie psychoruchowe za pomocą leków uspokajających (np. benzodiazepiny)[27].
Możliwe powikłania
Głównym celem leczenia zachowawczego jest uniknięcie powikłań złośliwego zespołu neuroleptycznego. Powikłania są częste i groźne, potencjalnie śmiertelne. Do znanych powikłań należą[43]:
amantadynę (agonista receptorów dopaminowych i antagonista receptorów acetylocholinowych)
inne.
Żadne kontrolowane badania kliniczne nie wykazały szczególnej skuteczności wyżej wymienionych substancji, celowość ich stosowania bywa wątpliwa[1][47]. Co więcej, istnieją dowody na to, że dantrolen oraz bromokryptyna mogą wydłużać przebieg choroby[48].
Dodatkowe leczenie wskazane jest jednak u pacjentów z wysokimi wartościami CPK oraz znaczną hipertermią, jak również u pacjentów nie reagujących na leczenie podtrzymujące.
Terapia elektrowstrząsowa
Terapia elektrowstrząsowa może być stosowana w leczeniu złośliwego zespołu neuroleptycznego, według niektórych doniesień śmiertelność po zastosowaniu elektrowstrząsów jest niższa niż u pacjentów leczonych innymi metodami. Z uwagi na ryzyko powikłań wynikających zarówno z elektrowstrząsów samych w sobie, jak i z procedur im towarzyszących, ta forma terapii zarezerwowana jest dla pacjentów, którzy nie odpowiadają na inne formy leczenia[49][50][51].
Rokowanie
W większości przypadków objawy ustępują w ciągu dwóch tygodni[4][25].
W literaturze można znaleźć opisy dolegliwości trwających 6 miesięcy z cechami przetrwałej katatonii i objawami innymi ruchowymi[5]. Czynnikami ryzyka dla wydłużonego przebiegu choroby są:
stosowanie neuroleptyków o przedłużonym czasie działania
Większość pacjentów odzyskuje pełną sprawność bez żadnych neurologicznych objawów resztkowych. Wyjątkiem są pacjenci, którzy doświadczyli niedotlenienia mózgu lub znacznej hipotermii.
Natężenie objawów oraz obecność powikłań ogólnoustrojowych korelują dodatnio ze śmiertelnością[39].
U pacjentów z organicznym uszkodzeniem mózgu oraz u pacjentów nadużywających substancji psychoaktywnych śmiertelność wynosi około 38%. Stosowanie niższych dawek neuroleptyków oraz stosowanie neuroleptyków atypowych zmniejsza śmiertelność[5][53].
Powrót do leczenia neuroleptykami
Znaczna większość pacjentów, którzy przeżyli złośliwy zespół neuroleptyczny, wymaga dalszego leczenia neuroleptykami po wyzdrowieniu. W przypadku powrotu do leczenia neuroleptykami należy:
odczekać co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, dłużej jeśli obecne są resztkowe objawy
pieczołowicie monitorować pacjenta w kierunku ewentualnego rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego.
Wyżej wymienione zalecenia mogą, ale nie muszą zmniejszać ryzyka ponownego zachorowania[3][25][54].
Historia
Pierwsze przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego zanotowano w 1956 roku, tuż po wprowadzeniu do leczenia pierwszych neuroleptyków. W 1960 roku zespół został opisany przez francuskich naukowców, którzy obserwowali typowy jego przebieg u osób leczonych haloperydolem.
Przypisy
↑ abcdeA. Shalev, H. Hermesh, H. Munitz. Mortality from neuroleptic malignant syndrome. „J Clin Psychiatry”. 50 (1), s. 18-25, 1989. PMID: 2562951.
↑ abcdeVR. Velamoor. Neuroleptic malignant syndrome. Recognition, prevention and management.. „Drug Saf”. 19 (1), s. 73-82, Jul 1998. PMID: 9673859.
↑ abcdefghijCaroff SN, Mann SC. Neuroleptic malignant syndrome. Med Clin North Am 1993; 77:185.
↑ abcdSilva RR, Munoz DM, Alpert M, et al. Neuroleptic malignant syndrome in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38:187.
↑ abMargetić B, Aukst-Margetić B. Neuroleptic malignant syndrome and its controversies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19:429.
↑ abcPE. Keck, HG. Pope, BM. Cohen, SL. McElroy i inni. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome. A case-control study. „Arch Gen Psychiatry”. 46 (10), s. 914-918, 1989. PMID: 2572206.
↑ abChandran GJ, Mikler JR, Keegan DL. Neuroleptic malignant syndrome: case report and discussion. CMAJ 2003; 169:439.
↑DP. Seitz, SS. Gill. Neuroleptic malignant syndrome complicating antipsychotic treatment of delirium or agitation in medical and surgical patients: case reports and a review of the literature. „Psychosomatics”. 50 (1). s. 8-15. DOI: 10.1176/appi.psy.50.1.8. PMID: 19213967.
↑A. Kogoj, I. Velikonja. Olanzapine induced neuroleptic malignant syndrome--a case review. „Hum Psychopharmacol”. 18 (4), s. 301-309, 2003. DOI: 10.1002/hup.483. PMID: 12766935.
↑HG. Pope, HG. Aizley, PE. Keck, SL. McElroy. Neuroleptic malignant syndrome: long-term follow-up of 20 cases. „J Clin Psychiatry”. 52 (5), s. 208-212, 1991. PMID: 1674508.
↑ abH. Hermesh, D. Aizenberg, A. Weizman, M. Lapidot i inni. Risk for definite neuroleptic malignant syndrome. A prospective study in 223 consecutive in-patients. „Br J Psychiatry”. 161, s. 254-257, 1992. PMID: 1355693.
↑ abD. Berardi, M. Amore, PE. Keck, M. Troia i inni. Clinical and pharmacologic risk factors for neuroleptic malignant syndrome: a case-control study.. „Biol Psychiatry”. 44 (8), s. 748-754, 1998. PMID: 9798079.
↑Wu YF, Kan YS, Yang CH. Neuroleptic malignant syndrome associated with bromocriptine withdrawal in Parkinson's disease--a case report. Gen Hosp Psychiatry 2011; 33:301.e7.
↑Y. Mizuno, H. Takubo, E. Mizuta, S. Kuno. Malignant syndrome in Parkinson's disease: concept and review of the literature. „Parkinsonism Relat Disord”. 9 Suppl 1, s. S3-9, Apr 2003. PMID: 12735909.
↑M. Serrano-Dueñas. Neuroleptic malignant syndrome-like, or--dopaminergic malignant syndrome--due to levodopa therapy withdrawal. Clinical features in 11 patients. „Parkinsonism Relat Disord”. 9 (3), s. 175-178, 2003. PMID: 12573874.
↑GP. Sechi, F. Tanda, R. Mutani. Fatal hyperpyrexia after withdrawal of levodopa.. „Neurology”. 34 (2), s. 249-251, 1984. PMID: 6538021.
↑EJ. Newman, DG. Grosset, PG. Kennedy. The parkinsonism-hyperpyrexia syndrome. „Neurocrit Care”. 10 (1), s. 136-40, 2009. DOI: 10.1007/s12028-008-9125-4. PMID: 18712508.
↑ abM Koch, S Chandragiri, S Rizvi, G Petrides i inni. Catatonic signs in neuroleptic malignant syndrome. „Compr Psychiatry”. 41 (1). s. 73-75. PMID: 10646623.
↑ abcdP Adnet, P Lestavel, R Krivosic-Horber. Neuroleptic malignant syndrome.. „Br J Anaesth”. 85 (1), s. 129-135, 2000. PMID: 10928001.
↑AM Haddow, D Harris, M Wilson, H Logie. Clomipramine induced neuroleptic malignant syndrome and pyrexia of unknown origin. „BMJ”. 329 (7478), s. 1333-1335, 2004. DOI: 10.1136/bmj.329.7478.1333. PMID: 15576745.
↑ abcdefghP. Rosebush, T. Stewart. A prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome. „Am J Psychiatry”. 146 (6), s. 717-725, 1989. PMID: 2567121.
↑ abH. Tanii, N Taniguchi, H Niigawa, T Hosono i inni. Development of an animal model for neuroleptic malignant syndrome: heat-exposed rabbits with haloperidol and atropine administration exhibit increased muscle activity, hyperthermia, and high serum creatine phosphokinase level. „Brain Res”. 743 (1-2), s. 263-270, 1996. PMID: 9017254.
↑ abSN Caroff, SC Mann, PE Keck. Specific treatment of the neuroleptic malignant syndrome. „Biol Psychiatry”. 44 (6), s. 378-381, 1998. PMID: 9777166.
↑JA. Boulant. Role of the preoptic-anterior hypothalamus in thermoregulation and fever.. „Clin Infect Dis”. 31 Suppl 5, s. S157-61, 2000. DOI: 10.1086/317521. PMID: 11113018.
↑ abVW Henderson, GF Wooten. Neuroleptic malignant syndrome: a pathogenetic role for dopamine receptor blockade?. „Neurology”. 31 (2), s. 132-137, 1981. PMID: 6110195.
↑B Spivak, DI Maline, Y Vered, VN Kozyrev i inni. Prospective evaluation of circulatory levels of catecholamines and serotonin in neuroleptic malignant syndrome. „Acta Psychiatr Scand”. 102 (3), s. 226-230, 2000. PMID: 11008859.
↑ abcRJ. Gurrera. Is neuroleptic malignant syndrome a neurogenic form of malignant hyperthermia?. „Clin Neuropharmacol”. 25 (4). s. 183-93. PMID: 12151905.
↑K Otani, M Horiuchi, T Kondo, S Kaneko i inni. Is the predisposition to neuroleptic malignant syndrome genetically transmitted?. „Br J Psychiatry”. 158, s. 850-853, 1991. DOI: 10.1192/bjp.158.6.850. PMID: 1678666.
↑K Mihara, T Kondo, A Suzuki, N. Yasui-Furukori i inni. Relationship between functional dopamine D2 and D3 receptors gene polymorphisms and neuroleptic malignant syndrome. „Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet”. 117B (1), s. 57-60, 2003. DOI: 10.1002/ajmg.b.10025. PMID: 12555236.
↑ abVR Velamoor, RM Norman, SN Caroff, SC Mann i inni. Progression of symptoms in neuroleptic malignant syndrome. „J Nerv Ment Dis”. 182 (3), s. 168-173, 1994. PMID: 7906709.
↑ abAdityanjee. The myth of elevated serum creatine phosphokinase level and neuroleptic malignant syndrome. „Br J Psychiatry”. 158, s. 706-707, 1991. DOI: 10.1192/bjp.158.5.706. PMID: 1677602.
↑H. Hermesh, I. Manor, R. Shiloh, D. Aizenberg i inni. High serum creatinine kinase level: possible risk factor for neuroleptic malignant syndrome. „J Clin Psychopharmacol”. 22 (3), s. 252-6, Jun 2002. PMID: 12006894.
↑AR Eiser, MS Neff, RF Slifkin. Acute myoglobinuric renal failure. A consequence of the neuroleptic malignant syndrome. „Arch Intern Med”. 142 (3), s. 601-603, 1982. PMID: 6121542.
↑ abcdCarbone JR. The neuroleptic malignant and serotonin syndromes. Emerg Med Clin North Am 2000; 18:317.
↑SN. Caroff, H. Rosenberg, JE. Fletcher, TD. Heiman-Patterson i inni. Malignant hyperthermia susceptibility in neuroleptic malignant syndrome. „Anesthesiology”. 67 (1), s. 20-25, 1987. PMID: 3605730.
↑RJ. Gurrera, SN. Caroff, A. Cohen, BT. Carroll i inni. An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome diagnostic criteria using the Delphi method.. „J Clin Psychiatry”. 72 (9), s. 1222-1228, 2011. DOI: 10.4088/JCP.10m06438. PMID: 21733489.
↑AK Parry, LP Ormerod, GW Hamlin, PT Saleem. Recurrent sinus arrest in association with neuroleptic malignant syndrome. „Br J Psychiatry”. 164 (5), s. 689-691, 1994. PMID: 7921725.
↑Prevention and treatment of heat injury.. „Med Lett Drugs Ther”. 45 (1161), s. 58-60, 2003. PMID: 12865866.
↑Bond WS. Detection and management of the neuroleptic malignant syndrome. Clin Pharm 1984; 3:302.
↑Y. Tsutsumi, K. Yamamoto, S. Matsuura, S. Hata i inni. The treatment of neuroleptic malignant syndrome using dantrolene sodium.. „Psychiatry Clin Neurosci”. 52 (4), s. 433-8, Aug 1998. DOI: 10.1046/j.1440-1819.1998.00416.x. PMID: 9766694.
↑MJ. Bhanushali, PJ. Tuite. The evaluation and management of patients with neuroleptic malignant syndrome.. „Neurol Clin”. 22 (2), s. 389-411, 2004. DOI: 10.1016/j.ncl.2003.12.006. PMID: 15062519.
↑P Sakkas, JM Davis, PG Janicak, ZY Wang. Drug treatment of the neuroleptic malignant syndrome. „Psychopharmacol Bull”. 27 (3), s. 381-4, 1991. PMID: 1685592.
↑PI Rosebush, T Stewart, MF Mazurek. The treatment of neuroleptic malignant syndrome. Are dantrolene and bromocriptine useful adjuncts to supportive care?. „Br J Psychiatry”. 159, s. 709-712, 1991. PMID: 1843801.
↑JM Davis, PG Janicak, P Sakkas, C Gilmore i inni. Electroconvulsive Therapy in the Treatment of the Neuroleptic Malignant Syndrome. „Convuls Ther”. 7 (2), s. 111-120, 1991. PMID: 11941110.
↑JN Trollor, PS Sachdev. Electroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome: a review and report of cases. „Aust N Z J Psychiatry”. 33 (5), s. 650-659, 1999. PMID: 10544988.
↑ abSN Caroff, SC Mann, PE Keck, A Francis. Residual catatonic state following neuroleptic malignant syndrome. „J Clin Psychopharmacol”. 20 (2), s. 257-259, 2000. PMID: 10770467.
↑U Tural, E Onder. Clinical and pharmacologic risk factors for neuroleptic malignant syndrome and their association with death.. „Psychiatry Clin Neurosci”. 64 (1), s. 79-87, 2010. DOI: 10.1111/j.1440-1819.2009.02042.x. PMID: 20416027.
↑ abM Nakamura, H Yasunaga, H Miyata, T Shimada i inni. Mortality of neuroleptic malignant syndrome induced by typical and atypical antipsychotic drugs: a propensity-matched analysis from the Japanese Diagnosis Procedure Combination database. „J Clin Psychiatry”. 73 (4), s. 427-430, 2012. DOI: 10.4088/JCP.10m06791. PMID: 22154901.
2019 EU copyright reform directive This article is about the 2019 Directive. For the 2001 Directive, see Information Society Directive. Directive 2019/790European Union directiveText with EEA relevanceTitleDirective (EU) 2019/790 of the European Parliament and of the Council of 17 April 2019 on copyright and related rights in the Digital Single Market and amending Directives 96/9/EC and 2001/29/ECMade underArticles 53(1), 62 and 114Journal referenceL 130, 17 May 2019HistoryEuropean Parliament vo…
У Вікіпедії є статті про інші значення цього терміна: 9-та армія. 9-та повітряна армія (США)Ninth Air Force Емблема 9-ї повітряної арміїНа службі 5 серпня 2009 — по т.ч.Країна СШАВид ПС СШАТип повітряні силиРоль захист повітряного простору та повітряна компонента Центрального Ко…
Popcorn Time Información generalTipo de programa Transmisión de películasLanzamiento inicial 1 de marzo de 2014Licencia GPL v3Estado actual Activo en RedditIdiomas 44 idiomasInformación técnicaProgramado en HTML, Javascript, CSS, Node.jsPlataformas admitidas Linux, macOS, Windows y AndroidInterfaz gráfica predeterminada HTMLhojas de estilo en cascadaJavaScriptNode.jsMotor NW.jsV8Google Native ClientVersionesÚltima versión estable 0.4.9 ( 04 de octubre de 2022)Enlaces Sitio web oficial Bl…
Лоран Ді Лорто Лоран Ді Лорто Особисті дані Народження 1 січня 1909(1909-01-01) Мартіг, Франція Смерть 28 жовтня 1989(1989-10-28) (80 років) Монбельяр, Франція Громадянство Франція Позиція воротар Професіональні клуби* Роки Клуб І (г) 1932–1936 «Марсель» 81 (?) 1936–1940 «Сошо» 84 (?) Націо
Genus of ants AnonychomyrmaTemporal range: Lutetian–Recent PreꞒ Ꞓ O S D C P T J K Pg N Anonychomyrma gilberti worker Scientific classification Domain: Eukaryota Kingdom: Animalia Phylum: Arthropoda Class: Insecta Order: Hymenoptera Family: Formicidae Subfamily: Dolichoderinae Tribe: Leptomyrmecini Genus: AnonychomyrmaDonisthorpe, 1947 Type species Anonychomyrma myrmexDonisthorpe, 1947 Diversity[1] 26 species Anonychomyrma is a genus of ants in the subfamily Dolichoderinae.[2 …
Чорна легенда — термін, який має кілька значень. Ця сторінка значень містить посилання на статті про кожне з них.Якщо ви потрапили сюди за внутрішнім посиланням, будь ласка, поверніться та виправте його так, щоб воно вказувало безпосередньо на потрібну статтю.@ пошук посил
Heritage railway in Gloucestershire, England Dean Forest Railway9681 north of Lydney Junction stationLocaleWest GloucestershireCommercial operationsBuilt bySevern & Wye RailwayOriginal gauge3 ft 6 in (1,067 mm) (prior to 1868)7 ft 1⁄4 in (2,140 mm) Brunel gauge (1868 to 1872)4 ft 8+1⁄2 in (1,435 mm) standard gauge (from 1872)Preserved operationsStations5 openLength4+1⁄4 miles (6.8 km)Preserved gauge4 ft…
Mistress of Louis XIV (1644–1710) For the 1922 film, see Louise de Lavallière (film). Louise de La VallièreO.C.D.Portrait by Pierre Mignard IBornFrançoise Louise de La Blaume Le Blanc de La Vallière(1644-08-06)6 August 1644Tours, Kingdom of FranceDied7 June 1710(1710-06-07) (aged 65)Paris, Kingdom of FranceBurial placeCemetery of the Carmelite convent in Notre-Dame-des-Champs, ParisOther namesMademoiselle de La VallièreSister Louise de la MiséricordieKnown forMistress of L…
The LoraxPromotional image for production, featuring the puppet of The Lorax.MusicCharlie FinkLyricsCharlie FinkBookDavid GreigBasisThe Lorax by Dr. SeussProductions2015 London The Lorax is a stage adaptation of the children's novel of the same name by Dr. Seuss, with the Television Special And The 2012 Film Adaptation adapted by David Greig and featuring songs by Charlie Fink. The play made its world premiere on 4 December 2015 at The Old Vic in London. Productions The Old Vic, London (2015 &am…
1972 studio album by Marlena ShawMarlenaStudio album by Marlena ShawReleased1972RecordedAugust 10, 11 & 16, 1972StudioA&R Studios, New York CityGenreJazzLength40:52LabelBlue NoteProducerDr. George ButlerMarlena Shaw chronology The Spice of Life(1969) Marlena(1972) From the Depths of My Soul(1973) Marlena is an album by American vocalist Marlena Shaw recorded in 1972 and released on the Blue Note label.[1] The album was Shaw's third release and her first for the Blue Note …
2018 studio album by Wye OakThe Louder I Call, the Faster It RunsStudio album by Wye OakReleasedApril 6, 2018Length36:28LanguageEnglishLabelMerge (US)Wye Oak chronology Tween(2016) The Louder I Call, the Faster It Runs(2018) Cut All the Wires: 2009–2011(2021) The Louder I Call, the Faster It Runs is the sixth studio album by indie band Wye Oak. It was released digitally on April 6, 2018 by Merge Records in the United States.[1][2] Music videos On the day of the album's …
Commune and town in Khenchela Province, AlgeriaKaisCommune and townKaisCoordinates: 35°29′41″N 6°55′27″E / 35.4946392°N 6.924305°E / 35.4946392; 6.924305Country AlgeriaProvinceKhenchela ProvincePopulation (2008) • Total32,668Time zoneUTC+1 (CET)ClimateBSk Kais, Khenchela is a town and commune in Khenchela Province, Algeria. According to the 2008 census it has a population of 32,668.[1] References Algeria portal ^ Statoids vte Khen…
Padma BhushanJenisSipilKategoriNasionalDiinstitusikan1954Penghargaan pertama1954Total yang diberi penghargaan205Dianugerahi olehPemerintah IndiaNama sebelumnyaPadma Vibhushan Dusra Warg (Kelas II)ObverseSebuah bunga teratai di bagian tengah dan tulisan Padma yang ditulis dalam aksara Devanagari ditempatkan di bagian atas dan tulisan Bhushan ditempatkan di bagian bawah teratai.ReverseSebuah Lambang Negara India platinum ditempatkan di tengah dengan slogan nasional India, Satyameva Jayat…
For other uses, see Railroad Tycoon (disambiguation). 2003 video gameRailroad Tycoon 3Developer(s)PopTop SoftwareBeenox (Mac)[2]Publisher(s)GatheringProducer(s)Chris LaceyDesigner(s)Phil SteinmeyerProgrammer(s)Phil SteinmeyerArtist(s)Franz FelslComposer(s)Jim CallahanSeriesRailroad TycoonPlatform(s)Windows, OS XReleaseWindowsNA: October 27, 2003[1]EU: October 31, 2003OS XNovember 22, 2004Genre(s)Business simulationMode(s)Single-player, multiplayer Railroad Tycoon 3 is a video gam…
Prejudice towards Islam or Muslims in Australia Part of a series onIslam in Australia History Early history Makassan Traders Afghan cameleers Battle of Broken Hill Contemporary society Halal certification in Australia Islamophobia in Australia Mosques List of mosques Lakemba Mosque Auburn Gallipoli Mosque Marree Mosque Central Adelaide Mosque Baitul Huda Mosque Perth Mosque Organisations Islamic organisations in Australia LMA ICV ANIC AFIC AMC ANIC ICQ MWA MWNNA Groups Afghan Albanian Arab Bangl…
此條目過於依赖第一手来源。 (2023年2月24日)请補充第二手及第三手來源,以改善这篇条目。 此條目疑似为广告或包含宣传性内容。 (2023年2月24日)请协助使用中立的观点重写这篇条目。明显的广告请加入{{Delete|G11}}來提请删除。 中華民國物理教育學會The Physics Education Society of the Republic of China簡稱PESROC成立時間1975年地址臺北市國立臺灣師範大學物理系服务地区 臺灣官方語言…
This article does not cite any sources. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Kuchai Lama – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (January 2008) (Learn how and when to remove this template message) Kuchai Lama skyline Kuchai Lama, or simply Kuchai, is a suburb in Seputeh constituency in south-western Kuala Lumpur, Malaysia, located near the Old Klang R…
Soto padangSemangkuk soto padangJenisSotoSajianMenu utamaTempat asalIndonesiaDaerahSumatera BaratDibuat olehMinangkabauSuhu penyajianPanasBahan utamaAneka soto ayam, sapi, atau jeroan tradisional Indonesia Media: Soto padang Soto padang sebelum diberi kuah Soto padang adalah hidangan berkuah kaldu sapi dengan bahan irisan daging sapi yang sudah digoreng kering, bihun, ditambah perkedel kentang dan dihidangkan panas-panas. Hidangan ini berasal dari kota Padang, Sumatera Barat.[1]…
Родственные связи между вымышленными дворянскими родами в романе. Ниже представлен список персонажей романа Льва Толстого «Война и мир». Список включает имена как основных, так и второстепенных и эпизодических действующих лиц романа. Для удобства список разбит на две гр…