Wspólnie z kolegę ze studiów, Mattem Stone’em, zaczął tworzyć serię prymitywnie animowanych kreskówek. W latach 1992–1994 Parker i Stone współpracowali przy swoim pierwszym filmie, Cannibal! The Musical, który zwrócił uwagę dyrektora Fox, Briana Gradena. Graden zlecił im stworzenie świątecznej kartki wideo, The Spirit of Christmas (1992), 5–minutowej kreskówki, w której pojawiły się cztery postacie wulgarnych trzecioklasistów, którzy mieli zostać gwiazdami Miasteczka South Park: całkiem normalny Stan Marsh, neurotyczny Kyle Broflovski, wiecznie skazany na zagładę Kenny McCormick oraz gruby i paskudny Eric Cartman. Serial emitowany na kanale Comedy Central, jego niecenzuralny język, szybko stał się tematem dyskusji w Hollywood. Debiutujący 13 sierpnia 1997 Miasteczko South Park stał się zarówno hitem, jak i przedmiotem kontrowersji, ponieważ był często przywoływany jako kolejny przykład zepsucia kultury popularnej, psującej amerykańskie dzieci[4].
Parker i Stone przenieśli się do Los Angeles i zrealizowali swój drugi film, Orgazmo (1997)[5]. Parker i Stone nagrali teledysk do utworu zespołu Ween „Even If You Don’t” (2000).
W 2011 musical Parkera Księga Mormona z powodzeniem trafił na Broadway, gdzie zdobył cztery nagrody Tony Award[7] i Grammy 2012 za najlepszy album musicalu – The Book of Mormon: Original Broadway Cast Recording[8].
W 2013 odcinek Miasteczka South Park pt. Jewpacabra zdobył nagrodę Annie[9].