Nuno urodził się na Wyspach Świętego Tomasza i Książęcej, ale w młodym wieku trafił do Portugalii. Karierę piłkarską rozpoczął w klubie Vitória SC, do której trafił w 1992 roku. Zawodnikiem Vitórii był przez cztery sezony, ale nie osiągnął większych sukcesów z tym klubem. W 1997 roku został bramkarzem hiszpańskiegoDeportivo La Coruña. 3 maja tamtego roku zadebiutował w Primera División w wygranym 3:0 meczu z Sevillą. Przez dwa sezony rozegrał w barwach „Depor” tylko dwa spotkania i był trzecim bramkarzem zespołu po Jacques’u Songo’o i Petrze Koubie. W latach 1998–2000 Nuno został wypożyczony do grającej w Segunda DivisiónMéridy, której był podstawowym bramkarzem. Latem 2000 kierownictwo Deportivo znów wypożyczył Portugalczyka, tym razem do Osasuny Pampeluna. Tam swój pierwszy mecz rozegrał 10 września przeciwko Celcie Vigo (0:2). Do końca sezonu był pierwszym bramkarzem Osasuny, a w sezonie 2001/2002 wystąpił w dwóch spotkaniach Deportivo i został wicemistrzem Hiszpanii.
Latem 2002 Nuno wrócił do Portugalii. Został piłkarzem FC Porto, które zapłaciło za niego 3 miliony euro. Pełnił rolę rezerwowego dla Vítora Baí. W 2003 i 2004 roku jako jego dubler wywalczył mistrzostwo Portugalii, zdobył także kolejno Puchar UEFA oraz Puchar Mistrzów.
Nuno wrócił do Portugalii. Przez pół roku występował w drużynie Desportivo Aves, z którą na koniec sezonu spadł z ligi. Następnie ponownie został zawodnikiem Porto, gdzie był dublerem BrazylijczykaHeltona. W 2010 roku zakończył karierę.
Kariera reprezentacyjna
W 2008 roku Nuno został powołany przez Luiza Felipe Scolariego do kadry na Euro 2008, gdy na dzień przed spotkaniem z Turcją kontuzji doznał drugi bramkarz zespołu, Quim.
Kariera trenerska
Karierę trenerską rozpoczął w listopadzie 2010 w Panathinaikosie Ateny, gdzie był trenerem bramkarzy. 1 lipca 2012 objął posadę pierwszego trenera portugalskiego zespołu Rio Ave FC. W lipcu 2014 objął posadę trenera hiszpańskiej Valencii. Valencia pod wodzą Nuno zdobyła czwarte miejsce w tabeli Primera División w sezonie 2014/2015 roku gwarantujące udział w kwalifikacjach do Ligi Mistrzów UEFA. W listopadzie 2015 roku Nuno Espirito Santo złożył dymisję z obejmowanego stanowiska.
W czerwcu 2016 roku został przedstawiony jako nowy trener portugalskiego klubu FC Porto[1]. W maju 2017 został trenerem angielskiego klubu Wolverhampton Wanderers[2].