5 sierpnia 1600 Maria poślubiła króla Henryka IV po jego rozwodzie z pierwszą żoną – Małgorzatą de Valois. Posag Marii pomógł Henrykowi spłacić długi[1].
Ich małżeństwo nie należało do szczęśliwych. Henryk miał wiele kochanek, których stałą obecność Maria zmuszona była znosić. Natomiast król gardził faworytem Marii, Concino Concinim, który otrzymał tytuł marszałka d'Ancre, oraz jego żoną[1]. Mimo tego na świat szybko przyszedł następca tronu – Ludwik (27 września1601). W ciągu dziesięciu lat małżeństwa Maria urodziła łącznie trzech synów i trzy córki, z których tylko jeden z synów nie dożył wieku dorosłego.
Za życia Henryka IV nie odgrywała praktycznie żadnej roli politycznej, jej jedyną zasługą – w oczach męża – było urodzenie następcy tronu. Tylko dzięki temu Henryk nie unieważnił ich małżeństwa – pomimo intryg i nalegań niektórych z jego kochanek.
Gdy 14 maja1610 Henryk IV został niespodziewanie zamordowany, parlamentParyża proklamował Marię regentką Francji w imieniu jej najstarszego syna Ludwika. Było to bezprecedensowe wydarzenie w historii Francji, które podniosło autorytet i suwerenność parlamentu paryskiego[3].
Maria w znacznej mierze porzuciła politykę swego męża. Jako zagorzała katoliczka odsunęła dawnych, hugenockich doradców Henryka, natomiast w polityce zagranicznej zwróciła się ku Hiszpanii i papiestwu. Zwrot ten zaowocował wkrótce małżeństwem młodego Ludwika XIII z hiszpańską księżniczką Anną Austriaczką, który odbył się 9 listopada1615 roku. Rządy Conciniego były skrajnie niepopularne, a sama Maria znienawidzona przez starą arystokrację, która zwała ją „grubą bankierzycą”[4]. Przez to polityka królowej i stronnictwa ultrakatolickiego (tzw. partii dévot) były chwiejne, a Maria musiała stale zwalczać silną opozycję magnacką. Mimo to, gdy we wrześniu 1614 formalnie uznano pełnoletniość Ludwika i zakończenie regencji, Maria zachowała swoje wpływy, gdyż w praktyce młody król nadal ulegał matce.
Usiłując podbudować prestiż monarchii królowa zwołała w 1614 ostatnie przed Wielką RewolucjąStany Generalne. Jednak jedyny konsensus jaki osiągnęły powszechnie skłócone stany, to potępienie polityki Conciniego i samej Marii[5]. Wkrótce jej polityka i intrygi zniechęciły jej własnego syna, który w roku 1617 wsparł spisek wymierzony w Conciniego i doprowadził do usunięcia matki z dworu. Maria została osadzona w areszcie domowym na zamku w Blois.
Intrygi w rodzinie królewskiej i wygnanie
Z Blois Maria zdołała zbiec po prawie dwóch latach, 22 lutego 1619. Przyłączyła się do opozycji arystokratycznej i usiłowała wraz z młodszym synem – Gastonem Orleańskim odzyskać wpływ na rządy w królestwie. Było to o tyle prawdopodobne, że Ludwik XIII nie cieszył się dobrym zdrowiem, a jego niezbyt udane małżeństwo pozostawało bezdzietne. Mediacji między królową a jej synem podjął się dawny protegowany Marii i Conciniego – Armand-Jean du Plessis, od 1622 kardynał Richelieu. Dzięki temu doszło do zgody w rodzinie królewskiej.
Maria najpierw osiadła w Angers, gdzie pozwolono jej zorganizować skromny dwór. Natomiast w roku 1621 powróciła do Rady Królewskiej. Słaby charakter króla stwarzał wciąż pole do intryg dworskich, w których poszczególni członkowie rodziny i dworu usiłowali wywrzeć na Ludwika jak największy wpływ. Gdy z czasem pierwsze miejsce u boku króla począł zajmować kardynał Richelieu, Maria postanowiła usunąć swego dawnego podopiecznego.
Podczas choroby Ludwika w roku 1630 doszło do nowego spisku – w razie śmierci bezdzietnego króla władzę chciał przejąć jego młodszy brat. Królowa kazała wybrać synowi między nią i kardynałem. Ludwik odprawił Richelieu tylko po to, by następnego dnia go sprowadzić z powrotem. Miało to miejsce 11 listopada 1630 roku – był to tak zwany dzień oszukanych (fr.Journée des dupes). Od tej pory pozycja kardynała była już niepodważalna. Królowa została wygnana do Compiègne, skąd w 1631 roku uciekła do Brukseli, a w 1638 roku udała się do Amsterdamu. Ostatnie lata życia spędziła na wygnaniu, do końca intrygując przeciw kardynałowi Richelieu, którego obarczała winą za odsunięcie od syna. Zmarła w Kolonii w roku 1642.