Studiował literaturę na uniwersytecie w Bordeaux, uzyskując dyplom w 1905 r., po czym przeniósł się do Paryża, aby studiować w École des Chartes. Pozostał w niej tylko przez kilka miesięcy, zajmując się już niemal wyłącznie pisarstwem.
Debiutował w 1909 r. jako poeta, Les Mains jointes, przyciągając uwagę krytyki literackiej.
W czasie I wojny przerwał pisanie, służąc na Bałkanach w szpitalu Czerwonego Krzyża. W 1922 r. opublikował Le Baiser aux lepreux (Pocałunek trędowatemu), który przyniósł mu szerokie uznanie.
Potem zasłynął jako autor prozy psychologicznej. Pisał o konfliktach między ludzką namiętnością a etyką i wiarą, m.in. w powieściach Pustynia miłości (1925), Kłębowisko żmij (1932), Faryzeuszka (1941) i Jagnię (1954). W czasie II wojny światowej publikował teksty antyfaszystowskie we francuskim podziemiu – Le cahier noir, pod pseudonimem Forez. Napisał wiele zbiorów szkiców i esejów (m.in. Bóg i złoty cielec, 1929; biografia De Gaulle 1964) oraz dziennik Pamiętnik życia wewnętrznego (1959). W 1933 r. został członkiem Akademii Francuskiej. W 1952 r. otrzymał literacką Nagrodę Nobla, a w 1958 Wielki Krzyż Legii Honorowej.
Mauriac był też znanym dziennikarzem, publikującym przez wiele lat w prawicowym dzienniku francuskim „Le Figaro”. W latach 50. sprzeciwiał się wojnie w Algierii, potępiając używanie tortur przez armię francuską.
Dzieła zebrane Mauriaca ukazały się w 12 tomach, w latach 1950–1956. Mauriac zachęcił też Eliego Wiesela do opisania swoich doświadczeń jako Żyda w czasach Holokaustu.
Pisarz został pochowany na Cimetière de Vémars w departamencie Val-d’Oise.
Powieści, opowiadania
François Mauriac (1933)
Ciężkie okowy dzieciństwa (1985) tytuł francuski L’Enfant chargé de chaînes (1913)
Kamilka (1934) tytuł francuski La Robe prétexte (1914)
Ciało i krew tytuł francuski La Chair et le Sang (1920)
Uprzywilejowani (1958) tytuł francuski Préséances (1921)
Dialogue d’un soir d’hiver (1921) – zbiór opowiadań
Le Baiser au lépreux (1922)
Le Fleuve de feu (1923)
Genitrix (1959) tytuł francuski Genitrix (1923)
Pocałunek trędowatemu (1963) tytuł francuski Oeuvres Completes (1923) – zbiór opowiadań
Le Mal (1924)
Pustynia miłości (1934) tytuł francuski Le Désert de l’amour (1925) – nagrodzona we Francji Grand Prix du Roman de l’Académie”
