Wammen var medlem av Folketinget fra 2001 til 2005, borgermester i Aarhus kommune fra 2005 til 2011 og nestformann i Socialdemokratiet fra 2005 til 2011. Han ble ofte fremholdt som en sosialdemokratisk «kronprins».[4][5]
I 2011 ble han på nytt valgt inn i Folketinget. Han satt i Helle Thorning-Schmidts regjeringer som europaminister fra 2011 til 2013 og forsvarsminister fra 2013 til 2015. Da Wammen var europaminister, hadde Danmark formannskapet i EUs ministerråd.[5]