De relatie met zijn vader was niet goed en na de onverwachte dood van twee van zijn broers ontstond er een gerucht dat zijn stiefmoeder Dorothea Sophie van Sleeswijk-Holstein-Sonderburg-Glücksburg van plan zou zijn hem te vergiftigen zodat haar zoons kans zouden maken op de troon. Frederik vluchtte in 1687 met zijn vrouw via Leipzig, Hannover en Marburg naar Kassel. Na zes maanden keerde hij terug. In 1688 volgde hij zijn toen overleden vader op.
In 1689 en in 1691 bracht de keurvorst een bezoek aan de Republiek omdat hij steun moest bieden bij militaire dreiging als gevolg van de Negenjarige Oorlog. In Amsterdam bezocht hij de Schouwburg van Van Campen.
Koning in Pruisen
De kroning van Frederik I in Koningsbergen
Na de dood van de kinderloze koning Karel II van Spanje veranderden de zaken drastisch in Europa. Verscheidene vorsten maakten aansprak op de Spaanse kroon, wat uiteindelijk aanleiding zou zijn voor de Spaanse Successieoorlog (1701-1714). Frederik stond al jaren aan de zijde van de kandidaat voor de Spaanse kroon, keizer Leopold I van het Heilige Roomse Rijk in de hoop van hem het recht te verkrijgen zich koning te mogen noemen. Dit kreeg hij voor elkaar in 1701, na het betalen van een forse som geld aan de Oostenrijkse keizer en de Duitse clerus. Frederik mocht zich echter alleen koning in Pruisen noemen, omdat het westen van het oude Pruisen nog altijd deel uitmaakte van het Pools-Litouwse Gemenebest. De titel koning van Pruisen zou als een territoriale claim op dit gebied kunnen worden opgevat. De kroning vond plaats in Koningsbergen, omdat Oost-Pruisen buiten het Heilige Roomse Rijk lag, binnen het Rijk bleef Frederik "slechts" keurvorst van Brandenburg. De kosten van de ceremonie waren schrikbarend. Frederik kroonde eerst zichzelf en daarna zijn vrouw. De filosofisch ingestelde Sophia-Charlotte was verveeld tijdens de ceremonie en kreeg een uitbrander omdat zij tabak snoof.
In 1702 overleed Frederiks neef, koning-stadhouder Willem III kinderloos. Als kleinzoon van Frederik Hendrik van Oranje, maakte hij aanspraak op de titel Prins van Oranje, evenals Johan Willem Friso van Nassau-Dietz, die in Friesland als stadhouder was benoemd. Opnieuw werd de keurvorst door de burgemeesters van Amsterdam in de schouwburg ontvangen. De kwestie is pas in 1732 geschikt met het Traktaat van Partage. Tot op de huidige dag mogen zowel de nazaten van Frederik III als van Willem IV van Oranje-Nassau zich "Prins van Oranje" noemen.
Zijn derde huwelijk in 1708 was met Sophie Louise van Mecklenburg-Schwerin (1685-1735). Dat huwelijk werd voornamelijk uit dynastieke overwegingen gesloten en bleef kinderloos. Op slot Moyland ontmoette hij in het geheim Katharina Ryckers uit Emmerik.
Bij de geboorte van zijn kleinkind Frederik de Grote in 1712 liet hij de navelstreng in een medaillon verwerken.
Frederik I was een ontwikkeld man en onderhield een ontwikkelde hofhouding. Hij stichtte de Academie van Kunsten en een Sociëteit die zou uitgroeien tot de Academie van Wetenschappen. Hij was ook een beschermheer van Gottfried Wilhelm Leibnitz. Hij gaf opdracht tot een grote uitbreiding, bijna een volledige nieuwbouw van het Berliner Stadtschloss en liet diverse andere gebouwen optrekken in Berlijn, zoals het Zeughaus (arsenaal) en slot Charlottenburg. Onder zijn bestuur kreeg Berlijn de bijnaam van "Athene aan de Spree". Hij liet verder kerken, bruggen en kastelen bouwen in de omgeving van Berlijn en Potsdam. Toen de koning in 1713 stierf liet hij voornamelijk een grote berg schulden achter.
