ヒスタミン受容体

ヒスタミン受容体（ヒスタミンじゅようたい、英語: Histamine Receptor）とは生理活性物質であるヒスタミンの受け皿として働くタンパク質である。ヒスタミンは肥満細胞などで産生される物質であり、組織が抗原にさらされた時や炎症が生じた場合に細胞外に放出されて機能する^[1][2]。

1937年に合成のアミン誘導体がヒスタミンの作用に対して拮抗的に働くことが示されたのをはじめとして多くの抗ヒスタミン薬が作られたが、その後これらは胃酸の分泌を抑制しないことが分かり、ヒスタミン受容体には別のサブタイプ（Non-H₁）が存在すると考えられるようになった^[3]。1972年にはNon-H₁受容体（いわゆるH₂受容体）の機能を阻害することにより胃酸の分泌を抑制する薬物が開発された。2010年現在ではヒスタミン受容体には少なくともH₁～H₄の4種類が存在することが知られている。これまでに発見されているヒスタミン受容体はすべてGタンパク質共役受容体（GPCR）である。

シグナル伝達

G-タンパク質共役受容体とGTP-GDP交換反応。(橙)ヒスタミン、(赤)ヒスタミン受容体、（青）Gタンパク質、(緑)エフェクター

ヒスタミン受容体は細胞膜を7回貫通する構造をとっており、その細胞膜貫通ドメインに生理活性アミンであるヒスタミンが結合する。すると、細胞内にカップリングしているGTP結合タンパク質（いわゆるGタンパク質）の活性化が行われる。Gタンパク質はGDPが結合しているGαをはじめ、Gβ、Gγの計3つのサブユニットから構成されているが、これらの3量体（Gαβγ）は不活性型であり、通常はこの不活性型が受容体に結合している。Gタンパク質が活性化されるとGαに結合していたGDPがGTPに置き換えられ（GTP-GDP交換反応）、受容体タンパク質からGタンパク質が解離する。その際にGαβγはGαとGβγに分離してそれぞれ効果器（エフェクター、図中ではAdenylate Cyclase）と呼ばれるタンパク質に対してシグナルを伝えていく。

サブタイプ

ヒスタミン受容体

受容体	機序	機能	受容体拮抗薬	ヒスタミンとの親和性(ヒト)[4]
H1	Gq/11,PLC↑	回腸の収縮 概日リズムの調節 血管拡張作用 気管支収縮 中枢神経系における神経伝達 Th1反応の増強	ジフェンヒドラミン クロルフェニラミン フェキソフェナジン プロメタジン ケトチフェン	pKi=4.2
H2	Gs Ca^2+↑	心機能調節 陽性変力作用 陽性変時作用 陰性変周期作用 胃酸分泌亢進 平滑筋弛緩	ラニチジン シメチジン ファモチジン ニザチジン[5] ラフチジン	pKi=4.3
H3	Gi	中枢での神経伝達 シナプス前性の自己受容体	ABT-239 シプロキシファン クロベンプロピット チオペラミド ピトリサント[6][7]	pKi=8.0
H4	Gi	マスト細胞等の免疫細胞の遊走	チオペラミド JNJ 7777120	pKi=7.8

H₁受容体

→「抗ヒスタミン薬」を参照

阻害薬ドキセピンと結合したH₁受容体の構造（PDB 3RZE）^[8]

H₁受容体は、G_q/11タンパク質とカップリングしており、ホスホリパーゼC(PLC)の活性化を行う。それにより生成されたジアシルグリセロールとイノシトールトリスリン酸がそれぞれプロテインキナーゼCや小胞体からのカルシウムイオンの動員を引き起こす。これらは標的となる細胞内タンパク質をリン酸化させることで活性化する。

H₁受容体は、アレルギーに深く関与することが広く知られており、血管拡張や血管透過性亢進、気管支収縮などを引き起こす。H₁受容体の拮抗薬は抗アレルギー薬として用いられているが、中枢神経系に移行する性質を持つために脳機能を調節するヒスタミン神経の働きを抑え、鎮静作用を示す薬物も多い。

H₂受容体

→「ヒスタミンH2受容体拮抗薬」も参照

H₂受容体も他のヒスタミン受容体と同様に7回膜貫通型の受容体である。第3膜貫通ドメインに存在するAsp₉₈のカルボキシル基がヒスタミンのエチルアミン基を水素結合により、第5膜貫通ドメインのAsp₁₈₆とThr₁₉₀がヒスタミンのイミダゾール環窒素に結合する水素を同様に水素結合で捕捉する^[9]。H₂受容体はG_sタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役しており、サイクリックAMP産生量の上昇やプロテインキナーゼAの活性化を引き起こす。

H₂受容体へリガンドが結合することで胃酸の分泌が制御されており、胃壁細胞のプロトンポンプ(H⁺/K⁺ATPase)αサブユニットの発現が亢進するという報告もある^[10]。胃酸の分泌はヒスタミンの他にもアセチルコリンやガストリンにより制御されているが、H₂受容体の拮抗薬はこれらすべての胃酸分泌機構を阻害し、消化性潰瘍の治療薬として臨床応用されている。他にも、H₂受容体は気道や血管の平滑筋弛緩、サプレッサーT細胞の誘導による免疫細胞増殖抑制^[11][12]、好塩基球の遊走抑制^[13]などの作用を示すことが報告されている。

H₃受容体

H₃受容体は1983年にシナプス前性の自己受容体として発見され^[14]、ヒスタミンの遊離・合成を制御している。中枢神経系においては大脳皮質や海馬、扁桃核、淡蒼球などに分布しており、末梢神経系でも消化管や気道、心血管系などに発現している^[15]。動物種によりH₃受容体のヒスタミンに対する親和性には差があるが、ヒトとラットの間では3番目の膜貫通ドメインに存在する2つのアミノ酸が異なっていることが原因の一つあると考えられる(ラット:Ala₁₁₉,Val₁₂₂,ヒト:Thr₁₁₉,Ala₁₂₂)^[16]。 H₃受容体はヒスタミン作動性神経にのみ発現しているわけではなくヘテロ受容体としても機能し、H₃受容体の活性化によりドパミンやアセチルコリン、GABAなど神経伝達物質の放出が制御されている^[17]。

H₄受容体

H₄受容体はマスト細胞^[18]や好酸球^[19]の動員を引き起こす。同様にH₄受容体を介した細胞遊走は好中球^[20]や樹状細胞^[21]でも報告されている。2004年にはケモカインの一種であるCCL16がH₄受容体のリガンドであることが明らかにされた^[22]。

出典

1. Benditt EP, Bader S and Lam KB.(1955)"Studies of the mechanism of acute vascular reactions to injury. I. The relationship of mast cells and histamine to the production of edema by ovomucoid in rats." AMA Arch Pathol 60,104-115. PMID 14387365
2. ROWLEY DA and BENDITT EP.(1956)"5-Hydroxytryptamine and histamine as mediators of the vascular injury produced by agents which damage mast cells in rats."J Exp Med 103,399-412. PMID 13306850
3. Lee JY, Buckner SA, Brune ME, Warner RB, Winn M, De B, Zydowsky TM, Opgenorth TJ, Kerkman DJ and Debernardis JF.(1966)"Characterization of antihypertensive activity of ABBOTT-81988, a nonpeptide angiotensin II antagonist in the renal hypertensive rat."J Pharmacol Exp Ther. 27,427-39. PMID 8301584
4. Lim HD, van Rijn RM, Ling P, Bakker RA, Thurmond RL and Leurs R.(2005)"Evaluation of histamine H1-, H2-, and H3-receptor ligands at the human histamine H4 receptor: identification of 4-methylhistamine as the first potent and selective H4 receptor agonist."J Pharmacol Exp Ther 314,1310-21. PMID 15947036
5. “医療用医薬品 : ニザチジン”. 2022年6月7日閲覧。
6. “KEGG DRUG:ピトリサント塩酸塩”. 2022年6月7日閲覧。
7. “アキュリスファーマがヒスタミンH3受容体拮抗薬/逆作動薬pitolisantの国内第1相臨床試験開始(2022年2月5日)”. 2022年6月7日閲覧。
8. Tatsuro Shimamura, Mitsunori Shiroishi, Simone Weyand, Hirokazu Tsujimoto, Graeme Winter, Vsevolod Katritch, Ruben Abagyan, Vadim Cherezov, Wei Liu, Gye Won Han, Takuya Kobayashi, Raymond C. Stevens & So Iwata (July 2011). “Structure of the human histamine H1 receptor complex with doxepin”. Nature 475 (7354): 65–70. doi:10.1038/nature10236. PMID 21697825. 
9. Del Valle J and Gantz I.(1997)"Novel insights into histamine H2 receptor biology."Am J Physiol 273,g987-96. PMID 9374694
10. Tari A, Yamamoto G, Sumii K, Sumii M, Takehara Y, Haruma K, Kajiyama G, Wu V, Sachs G and Walsh JH.(1993)"Role of histamine2 receptor in increased expression of rat gastric H(+)-K(+)-ATPase alpha-subunit induced by omeprazole."Am J Physiol 265,g752-8. PMID 8238359
11. Sansoni P, Silverman ED, Khan MM, Melmon KL and Engleman EG.(1985)"Immunoregulatory T cells in man. Histamine-induced suppressor T cells are derived from a Leu 2+ (T8+) subpopulation distinct from that which gives rise to cytotoxic T cells."J Clin Invest 75,650-6 PMID 3156150
12. Jutel M, Watanabe T, Klunker S, Akdis M, Thomet OA, Malolepszy J, Zak-Nejmark T, Koga R, Kobayashi T, Blaser K and Akdis CA.(2001)"Histamine regulates T-cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors."Nature 413,420-5. PMID 11574888
13. Lichtenstein LM and Gillespie E.(1975)"The effects of the H1 and H2 antihistamines on "allergic" histamine release and its inhibition by histamine."J Pharmacol Exp Ther 192,441-50. PMID 46921
14. Arrang JM, Garbarg M and Schwartz JC.(1983)"Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor."Nature 302,832-7. PMID 6188956
15. Bertaccini G, Coruzzi G, Adami M, Pozzoli C and Gambarelli E.(1991)"Histamine H3 receptors: an overview."Ital J Gastroenterol 23,378-85. PMID 1660330
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参考文献

• 田中千賀子、加藤隆一 編『NEW薬理学』（第4版）南江堂〈Nankodo's essential well-advanced series〉、2002年4月。ISBN 4-524-22083-6。 

関連項目

• 抗ヒスタミン薬
• H2受容体拮抗薬