グルタチオン合成酵素 またはグルタチオンシンテターゼ （グルタチオンごうせいこうそ、英 : glutathione synthetase 、略称: GSS 、EC 6.3.2.3 ）は、グルタチオン （GSH）の生合成経路の2番目の酵素である。γ-グルタミルシステイン とグリシン の縮合を触媒し、グルタチオンを形成する[ 2] [ 3]
ヒトでは、GSSの欠陥は常染色体劣性遺伝 し、重症代謝性アシドーシス （英語版 ） 5-オキソプロリン尿症 （英語版 ） 溶血 の増加、中枢神経系 の機能障害の原因となる[ 4] [ 5]
真核生物 のGSSは、ホモ二量体型酵素である。基質結合ドメインはα /β /αの3層構造を持つ[ 6]
ヒトと酵母のグルタチオン合成酵素はホモ二量体であり、同一な2つのサブユニットが非共有結合によって互いに結合している。一方、大腸菌のグルタチオン合成酵素はホモ四量体である[ 3] [ 7] αヘリックス とβシート の水素結合 を介して相互作用し、2つのドメインから構成される。1つのドメインはATP-graspと呼ばれATP との相互作用を促進し[ 8] [ 9] γ-グルタミルシステイン合成酵素 （英語版 ） [ 10] ADP 、2つのマグネシウム イオンと硫酸イオン を結合したグルタチオン合成酵素の結晶構造が解かれている[ 11] [ 6]
活性部位近傍でATPと相互作用する重要な残基。マグネシウムイオンは黒で示されている[ 6] 2HGS 2007年末時点で、7個の構造が解明されている。蛋白質構造データバンク のコードは、1GLV 、1GSA 、1GSH 、1M0T 、1M0W 、2GLT 及び2HGS である。
グルタチオン合成酵素は、以下の化学反応 を触媒 する酵素 である。
ATP + γ-L-グルタミル-L-システイン + グリシン
⇌ ⇌ -->
{\displaystyle \rightleftharpoons }
従って、この酵素の基質はATPとγ-グルタミルシステインとグリシンの3つ、生成物はADPとリン酸とグルタチオンの3つである。
この酵素はリガーゼ 、特に酸-D-アミノ酸リガーゼ（ペプチドシンターゼ）に分類される。系統名は、γ-L-グルタミル-L-システイン:グリシン リガーゼ (ADP形成) （gamma-L-glutamyl-L-cysteine:glycine ligase (ADP-forming)）である。この酵素は、グルタミン酸 及びグルタチオンの代謝に関与している。少なくともホスフィン酸 塩は酵素阻害剤 であることが知られている。
合成酵素と訳される酵素にはシンテターゼ とシンターゼ があり、シンテターゼはヌクレオシド三リン酸 のエネルギーを利用するが、シンターゼは利用しない[ 12] [ 13] グルタチオンペルオキシダーゼ による過酸化水素 などの活性酸素種 の中和や、グルタチオン-S -トランスフェラーゼ による生体異物 の無毒化に利用される[ 7]
GSHの生合成の反応機構[ 14]
グルタチオン合成酵素は、さまざまな生物でさまざまな生物学的機能に重要である。シロイヌナズナ Arabidopsis thaliana では、グルタチオン合成酵素のレベルが低いと、重金属 、毒性有機分子、酸化ストレス などのストレス因子に対する脆弱性が増大する[ 15] チオール 基は、さまざまな生物学的条件で酸化剤 ・還元剤 の双方として効率的に機能する。チオールは容易に電子対を受容し酸化されてジスルフィド となり、容易に還元されてチオールが再生される。さらに、システインのチオール側鎖は強力な求核剤 として機能し、細胞の損傷を引き起こす酸化剤や求電子剤 と反応する[ 16] [ 17]
ヒトでもグルタチオン合成酵素は同様に機能する。反応産物であるGSHは恒常性や細胞の維持に関与する経路に関与する。例えば、グルタチオンペルオキシダーゼは、フリーラジカルや過酸化水素などの活性酸素種を還元し、GSHのグルタチオンジスルフィド （GSSG）への酸化を触媒する[ 18] S -トランスフェラーゼは、さまざまな代謝産物、生体異物、求電子剤をメルカプツール酸 （英語版 ） [ 19] 肝細胞 の細胞質 でGSHを産生し、そこから無毒化が行われるミトコンドリア へ輸送される[ 20] 免疫系 の活性化にも必須であり、侵入した病原体に対する頑強な防御機構を作り出す[ 19] インフルエンザウイルス の感染を防ぐ能力がある[ 21] [ 22]
グルタチオン（GSH）は肝細胞の細胞質で合成されてミトコンドリアへ輸送され、そこでは、多くの抗酸化因子や解毒酵素の補因子 として機能する[ 20]
GSS 遺伝子に変異を有する患者は、常染色体劣性遺伝する疾患であるグルタチオン合成酵素欠損症 （英語版 ） [ 23] 溶血性貧血 がみられる。中程度から重度の患者には触媒部位が機能不全となった酵素が存在し、酵素は解毒反応に関与することができなくなる。代謝性アシドーシス、神経学的障害、病原体感染に対する感受性の増加などの症状がみられる[ 4]
グルタチオン合成酵素欠損症の患者に対する治療は、一般的に軽度から重度の症状に対処する治療が行われる。代謝性アシドーシスの治療に際しては、重症患者には炭酸水素塩 や、ビタミンE 、ビタミンC などの抗酸化剤の大量投与が行われる[ 24] アスコルビン酸 とN -アセチルシステイン赤血球 の産生を増加させることが示されている[ 25] [ 26]
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