La strada collegava la via Cassia con la via Aurelia, ma mentre le due vie maggiori erano progettate principalmente per i trasferimenti militari di lungo raggio, la via Clodia era di corto raggio, funzionale ai traffici mercantili tra Roma e gli insediamenti etruschi preesistenti. Era denominata anche “via delle terme” perché attraversava diverse località termali, tra cui Vicarello, Stigliano e Saturnia[senza fonte]. Il nome deriva da un ignoto magistrato della gens Claudia o Clodia che la fece costruire.
Analogamente alla via Cassia, segue un tracciato etrusco preesistente, ricalcando tra Pitigliano, Sorano e Sovana il percorso delle vie cave. Si può parlare di via Clodia già alla fine del III secolo a.C. e si può affermare che dal 225 a.C. fosse pavimentata.[senza fonte] La strada fu probabilmente utilizzata come via di penetrazione e conquista dell'Etruria da parte dell'esercito romano.