La politica fortemente anti-sabauda attuata durante il regno del fratello portò suoi frutti quando l'imperatore Federico III confermò a Guglielmo VIII tutti i territori sottratti dal 1435 da parte di Amedeo VIII di Savoia.
La sua riacquistata potenza venne però messa al servizio di Francesco Sforza, ed in particolare Guglielmo si rivelò utile a Milano, quando, alla morte di Francesco, egli funse da tutore del giovane Galeazzo Maria Sforza. Anche quando questi venne assassinato, Guglielmo rivestì l'importante carica di moderatore nel territorio sforzesco.
Guglielmo si sposò tre volte. La prima, il 19 gennaio 1465, con Maria di Foix (circa 1452 – maggio 1468[1]), figlia di Gastone IV (1425 – 1472), conte di Foix, e di Eleonora di Navarra (1425 – 1479), che non gli diede eredi maschi.
A cinquant'anni Guglielmo si risposò il 18 luglio 1469 a Milano con la tredicenne figlia di Francesco Sforza, Elisabetta Maria Sforza (1456 – 1472), che però non gli diede l'erede sperato. Anche la terza moglie, Bernarda di Brosse (circa 1450 – 17 febbraio 1485), figlia di Giovanni II di Brosse, conte di Penthièvre, e di Nicoletta di Châtillon, sposata il 19 settembre[1]1474 non gli diede discendenza maschile.
Temendo per l'estinzione della dinastia, in alleanza con il Marchese Ludovico I di Saluzzo, Guglielmo VIII concesse in matrimonio all'erede di Saluzzo, il futuro Marchese Ludovico II, la figlia Giovanna, avuta nelle prime nozze, stabilendo che, in caso di sua morte senza eredi maschi, i loro figli Ludovico avrebbero potuto aspirare al governo del Monferrato.
L'unico figlio maschio avuto da Guglielmo, Annibale, nacque al di fuori del vincolo matrimoniale, venendo pertanto escluso dalla linea di discendenza.
Guglielmo VIII morì a Casale Monferrato: essendo morto senza eredi maschi, gli successe alla guida del marchesato il fratello minore con il nome di Bonifacio III. Pur essendo entrambi ancora in vita, né la figlia Giovanna né il genero Ludovico II di Saluzzo rivendicarono il marchesato monferrino.
^abRiccardo Musso, "Filius et capitaneus generalis". Guglielmo VIII Paleologo e il ducato di Milano nella seconda metà del Quattrocento, in I Paleologi di Monferrato: una grande dinastia europea nel Piemonte tardo-medievale, a cura di E. Basso e R. Maestri, Acqui Terme 2008. pp. 43-74.