Alfonso V, che aveva raggiunto la maggior età nel 1446, dal 9 giugno del 1448 cominciò a governare direttamente senza più bisogno della reggenza dello zio Pietro, anzi sotto l'influenza dell'altro zio, Alfonso I di Braganza, annullò tutti i provvedimenti presi da Pietro, primo Duca di Coimbra, durante la reggenza. Questo fatto portò alla rottura che sfociò, nel 1449, in una guerra aperta che si concluse con la battaglia sulle sponde del fiume Alfarrobeira[2], nelle vicinanze di Vila Franca de Xira, dove il duca di Coimbra perse la vita mentre il figlio maggiore, il conestabile del Portogallo, anche lui di nome Pietro, dovette lasciare il Portogallo e andare in esilio in Castiglia, mentre il sedicenne Giacomo, assieme agli altri fratelli, fu imprigionato per quasi un anno. Forse in seguito a queste drammatiche vicende nacque in lui un profondo sentimento religioso, che lo portò alla carriera ecclesiastica.
Giacomo, assieme ai fratelli, Giovanni e Beatrice, fu consegnato alla zia, Isabella d'Aviz, duchessa di Borgogna, che li fece educare nelle Fiandre. Favorito dalle illustri parentele, già nel 1453 venne nominato vescovo di Arras (che allora apparteneva alle Fiandre)[2]. Poi nello stesso anno fu incaricato di amministrare l'arcidiocesi di Lisbona da Niccolò V, che gli promise il titolo di arcivescovo appena avesse raggiunto l'età adeguata (infatti fu arcivescovo di Lisbona, dal 1455). Nel 1454 venne nominato vescovo titolare di Pafo, nell'isola di Cipro[2].
Nel 1456, a ventitré anni, Callisto III lo creò cardinale diacono[2], titolare di Sant'Eustachio. Nel 1459 si trovava a Roma quando venne invitato al Concilio di Mantova indetto da Pio II per cercare di fronteggiare la potenza dei turchi Ottomani che avevano espugnato Costantinopoli nel 1453. Lungo il viaggio manifestò condizioni di salute precarie. Si fermò a Siena e a luglio arrivò a Firenze. Qui peggiorò fino alla morte, che avvenne il 27 agosto[3], a soli venticinque anni (secondo i Reali del Portogallo, Giacomo morì a Firenze il 15 aprile 1459).
Racconta l'umanista Vespasiano da Bisticci un episodio che testimonia l'alone di santità che circondò la sua figura: uno dei medici gli aveva infatti consigliato per guarire di giacere con una donna, al che il giovane cardinale si oppose fermamente, tenendo più al suo voto di castità che alla salute. Lo stesso Vespasiano riporta come nel testamento del giovane principe-cardinale ci fosse la volontà di essere sepolto in una cappella nella basilica di San Miniato al Monte, olivetana, dove "s'avessi ogni mattina a dire messa". Si tratta della tuttora esistente Cappella del Cardinale del Portogallo, alla quale lavorarono alcuni dei migliori artisti rinascimentali dell'epoca (Bernardo Rossellino, Antonio e Piero del Pollaiolo, Alesso Baldovinetti e Luca della Robbia), con i mezzi profusi dalla sua famiglia, che tramandassero la sua stirpe reale.
Giovanni Matteo Guidetti, La Cappella del Cardinale del Portogallo a San Miniato al Monte, in AA.VV., Cappelle del Rinascimento a Firenze, Editrice Giusti, Firenze 1998.
