La sua posizione era strategica tra lo Stato della Chiesa e il ducato di Urbino: entrambi avevano su Camerino precise mire annessionistiche. Per questo il sistema difensivo della signoria varanesca era solido ed esteso: in esso, in parte visibile anche oggi, emergevano la rocca Varano (importante fonte di reddito per i signori, poiché sede del gabelliere il cui ufficio consisteva nel riscuotere un oneroso pedaggio da chiunque percorresse la sottostante strada che da Roma portava al mare Adriatico); le fortezze di Spinoli e di Santa Lucia, la rocca d'Ajello.[4]
Sotto l'amministrazione di Giulio Cesare, lo Staterello estese i propri confini, gli abitanti aumentarono e le attività commerciali prosperarono. Tuttavia, nel 1502 la signoria di Camerino fu attaccata da Cesare Borgia, che, con l'appoggio del padre Alessandro VI, fece assassinare Giulio Cesare e tre dei suoi figli e si impadronì della città[6].
Dopo la morte di Papa Borgia, nel 1512, a Camerino si reinsediarono i da Varano, nella persona di Giovanni Maria (1502-1527), figlio di Giulio Cesare scampato alla strage di dieci anni prima. La signoria continuò a prosperare, come sotto il governo del padre e, in segno di rinnovata alleanza con il Papato, Giovanni Maria sposò la giovane Caterina Cybo, nipote di Papa Leone XMedici, che nel 1515 gli accordò il titolo ducale. Tuttavia, nel 1527, la sua morte preannunciò la fine del ramo dinastico e l'estinzione del ducato. Come sarebbe accaduto in seguito nel ducato di Urbino, la disposizione papale prevedeva il riassorbimento del feudo in caso di mancanza di eredi maschi: Vittoria Della Rovere, granduchessa di Toscana e ultima della casa regnante, ereditò il patrimonio immobiliare e mobiliare del nonno ma non il trono. La giovane figlia del duca di Camerino Giulia, sotto la reggenza della madre Caterina, riuscì invece a succedere al padre, anche con l'appoggio del marito Guidobaldo II Della Rovereduca di Urbino (sposato con una sontuosa cerimonia), e malgrado il dissenso della linea ferrarese della stirpe. Nel 1539 il papa Paolo III, nondimeno, costrinse la coppia a rinunciare ai propri diritti, in cambio di 78'000 ducati d'oro, e il feudo fu annesso allo Stato Pontificio, dopo una breve parentesi di Ottavio Farnese. Virginia della Rovere (1544-1571), figlia dell'ultima coppia ducale ed erede dei beni lasciatile dall'ava duchessa madre Caterina Cybo, tentò di riavere Camerino con l'appoggio del consorte Federico Borromeo, conte di Arona (che si fregiò perfino del titolo), nipote di Pio IV (e fratello di San Carlo Borromeo), ma non vi riuscì. Anche un ulteriore tentativo fallì, questa volta con il secondo marito Ferdinando Orsini, duca di Gravina: morì a Napoli senza avere avuto figli.[7][8]