Lindelof proviene dal New Jersey negli Stati Uniti. Ha frequentato una scuola di cinema alla New York University, dove ha fatto parte per un breve periodo di tempo della band Petting Zoo, e dopo il diploma si è trasferito a Los Angeles.
Inizialmente ha lavorato revisionando copioni cinematografici alla Paramount, Fox, e negli studios Alan Ladd. Nel corso della sua carriera ha scritto e prodotto alcuni episodi di Crossing Jordan. Ha scritto anche alcuni episodi di Nash Bridges, Wasteland e di Undressed, una serie antologica di MTV.
La sua fama è però principalmente dovuta al suo lavoro di sceneggiatore e produttore nella serie televisiva Lost, a fianco di J. J. Abrams.
Il 28 maggio 2005 si è sposato con Heidi Fugeman, con la quale è tuttora legato.
Nell'aprile 2006 Lindelof è stato nominato co-produttore di Star Trek, il penultimo film della saga uscito nel 2009. Lindelof è inoltre autore della sceneggiatura di Prometheus, lungometraggio di genere fantascientifico diretto da Ridley Scott, e co-sceneggiatore (assieme ad Alex Kurtzman e Roberto Orci) di Into Darkness - Star Trek, diretto da J.J. Abrams.
È stato nominato agli Emmy nel 2006 per la "Miglior sceneggiatura per una serie drammatica" assieme a Carlton Cuse per un episodio della seconda stagione di Lost, Il salmo 23.
Curiosità
Questa sezione contiene «curiosità» da riorganizzare.
Il 13 giugno 2006 ha tenuto una lezione di cinema alla Casa del Cinema di Roma. Durante l'incontro, a cui erano presenti alcuni doppiatori italiani di Lost, è stato inoltre trasmesso in anteprima italiana il primo episodio della seconda stagione della serie.
Sebbene nella precedente serie The Ultimates, Hulk avesse affermato di aver ucciso 800 persone durante un suo attacco a New York, Lindelof nel secondo volume del suo fumetto precisa che in realtà erano 815. 815 è il numero del volo maledetto su cui viaggiavano i superstiti dell'isola di Lost, e costituisce una parte dei numeri "maledetti" ricorrenti in tutta la serie.
È un grande fan di Stephen King che ha citato ripetutamente in Lost, con una particolare predilezione per la serie La torre nera.
A ottobre 2013, si trova costretto a cancellare i suoi profili dai social network. Nonostante fossero passati tre anni dal tanto amato quanto odiato finale di Lost, centinaia di fanatici "delusi" hanno operato un'azione di critica, anche volgare e violenta, imperterrita, costringendo Lindelof a cancellare il suo profilo.
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