Hialuronsav

Hialuronsav
IUPAC-név poli{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-5-hidroxi-6-(hidroximetil)oxán-2,4-diil]oxi[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-karboxi-3,4-dihidroxioxán-2,5-diil]oxi}
Kémiai azonosítók
CAS-szám 9004-61-9
EINECS-szám 232-678-0
ChEBI 16336
ATC kód D03AX05, M09AX01, R01AX09, S01KA01
UNII S270N0TRQY
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet (C14H21NO11)n
Oldhatóság (vízben) oldódik (nátriumsó)
Veszélyek
LD50 > 2400 mg/kg (egér, orális, nátriumsó)
4000 mg/kg (egér, szubkután,[* 1] nátriumsó)
1500 mg/kg (egér, intraperitoneális,[* 2] nátriumsó)[1]
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak.

A hialuronsav egyike a természetben is előforduló szerves vegyületeknek, a glükózaminoglikánok közül az egyetlen, amely nem tartalmaz ként. Emberi és állati szervezetben egyaránt megtalálható a bőrben, ízületekben, csontvelőben, szemben, kötő-, hám- és idegszövetben. A hialuronsav a glükózaminoglikánok között egyedülálló, mivel nem szulfatált, és a Golgi-készülék helyett a sejtmembránban képződik, továbbá polimerláncának átlagos hosszúsága is lényegesen nagyobb.[2]

A hialuronsavval kapcsolatban gyakran használt kifejezés a hialuronát és a hialuronán is, melyek a hialuronsav ionos származékait jelölik. A hialuronát a hialuronsav konjugált bázisa,[* 3] míg ennek a bázisnak polianionos formája a hialuronán. Élő szervezetekben és vizes oldatokban többnyire ez utóbbi, negatív töltésű formájában fordul elő.[3][4] Töltése miatt a hialuronát és a hialuronán sókat képez, melyeknek leggyakoribb képviselője a nátrium-hialuronát.

A hialuronsav részt vesz az emberek és állatok szervezetének kulcsfontosságú folyamataiban, úgy mint sejtkommunikáció, sebgyógyulás, szövetregeneráció, morfogenezis,[* 4] valamint a porcok megfelelő működésének biztosítása.[4][5] A sejtközti állomány egyik fő komponenseként jelentősen hozzájárul a sejtproliferációhoz[* 5] és a sejtvándorláshoz,[* 6] valamint köze lehet a rosszindulatú daganatok kifejlődéséhez.[6] Egy átlagos 70 kg-os ember teste nagyjából 15 gramm hialuronánt tartalmaz, melynek egyharmada naponta kicserélődik (lebomlik, illetve szintetizálódik).[7] A hialuronsav előfordul a GAS[* 7] bakteriális tokjában,[8] illetve keletkezhet bakteriális erjedés során is (pl. Streptococcus zooepidemicus, Escherichia coli, Bacillus subtilis fajok által).[9]

Etimológiája

A hialuronsav elnevezés az ógörög ὕαλος (jelentése: üveg, kristály)[10] szóból és az uronsav kifejezés kombinációjából ered. Az üvegre való utalás a hialuronsav első dokumentált elkülönítésére vezethető vissza, ahol egy szarvasmarha szemében található üvegtestből[* 8] vonták ki a hialuronsavat. Az üvegtest jelentős mennyiségű uronsavtartalommal bír, innen adódott az elnevezés másik része.[11]

A hialuronán kifejezés angol nyelvű eredetije (hyaluronan) 1986-ban lett bevezetve, hogy a hialuronsav polianionos formája megfeleljen a poliszacharid nevezéktannak.[9]

Története

Hialuronsavat először Karl Meyernek és John Palmernek sikerült kinyernie 1934-ben egy szarvasmarha szeméből.[12] Az 1930-as és 1940-es években emberi köldökzsinórból, kakastaréjból és különböző Streptococcus fajokból is sikerült elkülöníteni hialuronsavat.[13][14] 1954-re a szerkezeti felépítését is sikerült megfejteni.[15] Az 1970-es évek óta felhasználják ízületi fájdalmak és egyéb egészségügyi problémák kezelésére.[9]

Az 1970-es évek végén az intraokuláris lencsék[* 9] beültetését gyakran követte súlyos szaruhártya-ödéma az endotélsejtek[* 10] műtét során bekövetkezett károsodása miatt. Emiatt született meg az igény egy viszkózus, tiszta, fiziológiai kenőanyag iránt, amely képes megelőzni az endotélsejtek felsértését.[16][17] Az első, nátrium-hialuronátot tartalmazó gyógyászati termék a Healon nevű készítmény volt, melyet az 1970-es és 1980-as években a svédországi székhelyű Pharmacia gyógyszeripari és biotechnológiai vállalat fejlesztett ki.[18] A szemműtétek során használt Healont az FDA[* 11] is jóváhagyta 1983-ban.[18]

Szerkezete

A hialuronán diszacharidokból álló polimer, melyben a D-glükuronsav és az N-acetil-D-glükózamin alegységeket váltakozó β-(1→4) és β-(1→3) glikozidos kötések[* 12] kapcsolják össze.[3] A hialuronánban lévő diszacharid egységek száma 2000 és 25 000 között mozog, a teljes lánc hosszúsága pedig 2–25 μm-re tehető.[19] A hialuronán átlagos molekulatömege az emberi szervezet szinoviális folyadékában 3–4 millió Da, míg a köldökzsinórból származó hialuronáné kb. 3 140 000 Da.[20] Más források 7 millió Da átlagos molekulatömeget említenek a szinoviális folyadékra vonatkozólag.[21] Egyes kutatások szerint a hialuronán szilíciumot is tartalmaz, melynek tömege 350–1900 μg/g között mozog az élő szervezeten belül elfoglalt helyétől függően.[22]

A hialuronán a szerkezeti jellemzői (nagy molekulatömeg, karboxilátionok (COO−) elektrosztatikus taszítása, molekulán belüli hidrogénkötések, illetve kettős csavar konformáció)[* 13] miatt viszkoelasztikus[* 14] tulajdonságokkal rendelkezik.[19]

A hialuronán energetikailag stabil, mely részben a diszacharidegységek térbeli szerkezetéből adódik. Az egyes szacharidmolekulák terjedelmesebb csoportjai kedvező elhelyezkedésben vannak, míg a hidrogénatomok a kevésbé kedvező axiális pozíciót[* 15] veszik fel.[3]

A hialuronsav, a hialuronát és a nátrium-hialuronát szerkezetének összehasonlítása

Élettani szerepe

A hialuronán emberben, állatokban és baktériumokban is előfordul. Jelen van a bőrben, ízületekben, csontvelőben, szemben, kötő-, hám- és idegszövetben, valamint megtalálható még a kakastaréjban és az emberi köldökzsinórban is. Az emberi test hialuronántartalmának kb. fele a bőrben halmozódik fel. A hialuronán szerepet játszik több kulcsfontosságú folyamatban, sejtszinten és fiziológiai értelemben egyaránt. Közreműködik a sejtkommunikáció, sejtproliferáció, sejtvándorlás, sejtdifferenciálódás[* 16] során; részt vesz a sebgyógyulás, szövetregeneráció, morfogenezis folyamatában, illetve különböző patobiológiai folyamatokban; hozzájárul a hidratációs egyensúly és a sejtközti állomány szerkezetének fenntartásához; kenőanyagként pedig csökkenti a mechanikai behatások következményeit és részben ellátja a test rendeltetésszerű mozgásához szükséges funkciókat.[4][9]

A gerinces élőlények szervezetében kis és nagy molekulatömegű hialuronán is előfordul. Ezek a polimerláncok eltérő méretük miatt máshogy viselkednek molekuláris- és sejtszinten, mely sokféle biológiai hatást tesz lehetővé.[23]

A hialuronán a szinoviális folyadék egyik fő összetevője, melyben viszkozitást növelő hatása van. Emellett a folyadék egyik fő kenőanyaga is a lubricinnel együtt.

A hialuronsav fontos összetevője az ízületi porcnak, amelyben a kondrocitákat[* 17] körülvevő bevonatként van jelen. Amikor az aggrekán[* 18] monomerek a hialuronánhoz kapcsolódnak HAPLN1[* 19] jelenlétében, nagyméretű, jelentős negatív töltéssel rendelkező aggregátumok képződnek. Ezek az aggregátumok ozmózissal vizet szívnak magukba, melynek hatására a porcok rugalmas jelleget kapnak, és az összenyomásnak is ellen tudnak állni. A porcokban előforduló hialuronán molekulatömege a kor előrehaladtával lecsökken, a molekulák száma azonban növekszik.[24]

Egyes kutatások szerint az izomban előforduló kötőszövetekben a hialuronán rendeltetése az egymással szomszédos szövetrétegek közötti csúszás fokozása.[25]

A hialuronsav a bőrnek is az egyik fő alkotóeleme, ahol a szövet javításában van szerepe. Amikor a bőr nagy mértékű UVB-sugárzásnak van kitéve, gyulladásba jön (köznapi kifejezéssel „leég”), és a dermiszben található sejtek alábbhagynak a hialuronán termelésével, illetve felgyorsítják annak lebomlását. E folyamat bomlástermékei felgyülemlenek a bőrben az UV-sugárzásnak való kitettség után.[26]

Az endogén[* 20] hialuronán több módon is hozzájárul a sebgyógyuláshoz: elősegíti a fibroblasztok[* 21] proliferációját, vándorlását és adhézióját a sebesülés helyén, valamint fokozza a kollagén termelését. Alapesetben a hialuronán csak kis koncentrációban van jelen a véráramban, de sérülés esetén hamar megemelkedik a szintje a seb helyszínén.[27]

A hialuronán hozzájárul a szöveti hidrodinamikához, valamint a sejtek mozgásához és osztódásához is. Részt vesz a sejtfelszíni receptorok működése során létrejövő kölcsönhatásokban, főképp azokban, amelyekben a CD44 és az RHAMM fehérjék is szerepet játszanak. A hialuronán hozzájárulása a tumornövekedéshez a CD44-gyel való kölcsönhatásából adódhat. A CD44 receptor részt vesz a tumorsejtek számára szükséges sejtadhéziós kölcsönhatásokban.[28]

Bár a hialuronán a CD44 receptorhoz kötődik, bizonyíték van arra nézvést, hogy a hialuronán bomlástermékei a gyulladásos szignáljukat TLR2, illetve TLR4 receptorok révén továbbítják makrofágokban és dendritikus sejtekben.[29][30][31]

Biológiai szintézise

A hialuronsavat az élő szervezetekben a hialuronán-szintázok[* 22] állítják elő, melyekből a gerinces élőlények három típussal rendelkeznek: HAS1, HAS2, és HAS3. Ezek az enzimek ismétlődően hozzáadott D-glükuronsav és N-acetil-D-glükózamin alegységekkel hosszabbítják meg a hialuronán polimerláncát. A lánchosszabbítás mindhárom enzim esetében különböző mértékben történik, eltérő méretet és tömeget eredményezve a hialuronán végleges láncainak.[9] A szintetizált hialuronán a sejtmembránba ágyazott ABC-transzportereken keresztül jut ki a sejtközti térbe.[32]

Egyes kutatások megállapították, hogy a 7-hidroxi-4-metilkumarin egyik származéka, a himekromon gátolja a hialuronsav-szintézist.[33] Ez a szelektív gátlás (anélkül, hogy más glükózaminoglikánokat is gátolna) hasznosnak bizonyulhat a rosszindulatú tumorsejtek áttétképzésének megakadályozásában.[34]

Fasciaciták

A fasciaciták fibroblasztokhoz hasonlatos sejtek, melyek a pólyákban[* 23] találhatók. Hialuronánban gazdag sejtközti állományt termelnek, és szabályozzák az izompólyák csúszását.[35] Kerekded alakjuk van, és sejtfolyamataik kevésbé hosszúak a fibroblasztokkal összehasonlítva.

Lebomlása

A hialuronán természetes lebomlása az emberi szervezetben két módon is történhet, egyrészt enzimatikus úton, másrészt pedig oxidatív károsodás által, melyet a reaktív oxigénszármazékok okoznak.[4]

A hialuronánt enzimatikus úton a hialuronidáz nevű enzimcsalád képes lebontani. Emberekben legalább hét típusa fordul elő a hialuronidáz-szerű enzimeknek, melyek között több tumorszupresszor is fellelhető. A hialuronán bomlástermékei (oligoszacharidok és nagyon kis molekulatömegű hialuronánmolekulák) érképződést elősegítő hatásúak.[36] Egyes tanulmányok rámutattak, hogy a hialuronán polimerlánc kisebb darabkái, töredékei kiválthatnak gyulladásos válaszreakciót makrofágokban és dendritikus sejtekben szövetsérülés, illetve bőrátültetés során.[37][38]

A hialuronán lebomlása az enzimatikus és oxidációs reakciókon kívül más módokon is történhet, pl. savas és lúgos hidrolízissel, hőbomlással, vagy ultrahang hatására.[39]

Gyógyászati célú alkalmazása

Ízületi célokra forgalmazott étrend-kiegészítő hialuronsav-tartalommal

A hialuronánt felhasználják szemészeti, bőrgyógyászati célokra, sebesülések és égési sérülések, illetve oszteoartritisz kezelésére. Gyakran előforduló komponens a különböző bőrápoló termékekben, ízületbe adható injekciókban, dermális töltőanyagokban,[* 24] valamint étrend-kiegészítőkben és szemcseppekben.[40]

Ízületbe adható injekció

Az FDA jóváhagyott egy hialuronántartalmú injekciót, mely a térdben jelentkező oszteoartritisz kezelését célozza meg.[41][42] Egy 2012-es szisztematikus irodalmi áttekintés rámutatott arra, hogy az injekció hatásosságát alátámasztó bizonyítékok többnyire alacsony minőségűek voltak. A tanulmányok eredményeiből kiolvasható, hogy az injekciónak általában véve nem volt jelentős pozitív hatása, illetve káros mellékhatások is megjelentek.[43] Egy 2020-as metaanalízis viszont azt állapította meg, hogy a nagy molekulatömegű hialuronánt tartalmazó intraartikuláris[* 25] injekció csökkentette a fájdalomérzetet és javította az ízületi funkciókat a kutatásokban részt vevő, térdben jelentkező oszteoartritisszel rendelkező alanyok esetén.[44]

Étrend-kiegészítő

A hialuronsavat étrend-kiegészítőként forgalmazzák az Egyesült Államokban, Kanadában, Európában és Ázsiában (főképp Koreában és Japánban). Ezen kiegészítők javasolt felhasználása országonként vagy régiónként különbözhet. Például az Egyesült Államokban és Európában az ízületi fájdalmak csökkentésére, Japánban pedig a ráncok kezelésére és a bőr hidratálására ajánlják a gyártók. Ennek ellenére kevés tudás és bizonyíték áll rendelkezésre egyelőre a szájon át alkalmazott hialuronsav hatásairól. Egyes kutatások azt mutatják, hogy az orálisan alkalmazott, nagy molekulatömegű hialuronán felszívódás után elérheti az ízületeket, a csontokat, és a bőrt, még ha csak kis mennyiségben is.[4]

Dermális töltőanyag

Kozmetikai sebészeti beavatkozásoknál dermális töltőanyagként használják a hialuronsavat.[45] Legtöbbször egyszerű hipodermikus tűvel injektálják, vagy mikrokanüllel.[* 26] Néhány kutatás arra utal, hogy befecskendezéskor a mikrokanül alkalmazása jelentősen lecsökkentheti az érelzáródás kockázatát.[46][47] Jelenleg a hialuronsav a biokompatibilitása és reverzibilitása miatt gyakorta használatos lágyszövet feltöltésére.[46] A lehetséges komplikációk között szerepel az idegek és hajszálerek sérülése, fájdalom, véraláfutás. Egyes mellékhatások eritéma,[* 27] viszketés, érelzáródás formájában is jelentkezhetnek, melyek közül az utóbbi hordozza a legnagyobb kockázatot, mivel bőrelhalással vagy akár vaksággal is járhat.[46][48][49][50] Bizonyos esetekben a hialuronántartalmú töltőanyagok granulómás idegentest-reakciót[* 28] is kiválthatnak.[51]

Megjegyzések

  1. ↑ Szubkután: bőr alá juttatva
  2. ↑ Intraperitoneális: hasüregbe juttatva
  3. ↑ Konjugált bázis: savból proton leadásával keletkező anion vagy molekula
  4. ↑ Morfogenezis: biológiai folyamat, mely az adott sejt, szövet, vagy élőlény formai kifejlődését eredményezi
  5. ↑ Sejtproliferáció: sejtek osztódás útján történő szaporodása, burjánzása
  6. ↑ Sejtvándorlás: sejtek önjáró mozgása a kiindulási helytől a célállomásig
  7. ↑ GAS: group A Streptococcus, vagyis A csoportú Streptococcus
  8. ↑ Üvegtest: tiszta, gél állapotú anyag, mely kitölti a szemlencse és a retina közötti teret
  9. ↑ Intraokuláris lencse: szembe ültethető lencse, melyet sok esetben az eredeti szemlencse helyett ültetnek be
  10. ↑ Endotélsejtek: olyan sejtek, melyek a vérereket, a nyirokereket, valamint a szív üregeit bélelő hámszövetet (endotéliumot) alkotják
  11. ↑ FDA: Food and Drug Administration, amely az USA főként élelmiszerek és gyógyszerek szabályozásával foglalkozó hatóságát takarja
  12. ↑ Glikozidos kötés: monoszacharidok között kialakuló kovalens kötés, amely vízmolekula kilépésével (vagyis kondenzációs reakcióval) jön létre
  13. ↑ Konformáció: a molekulán belüli atomok olyan térbeli elrendeződése, amely kémiai kötések felbontása nélkül, pusztán kötések körüli elfordulásokkal megváltoztatható
  14. ↑ Viszkoelaszticitás: anyagok azon tulajdonsága, hogy deformáció hatására viszkózus és rugalmas viselkedést egyaránt tanusítanak
  15. ↑ Axiális pozíció: a molekula síkjára merőleges tengellyel többé-kevésbé párhuzamos elhelyezkedés
  16. ↑ Sejtdifferenciálódás: olyan folyamat, mely során az adott sejt megváltoztatja funkcióját, illetve fenotípusát
  17. ↑ Kondrocita: porcsejt
  18. ↑ Aggrekán (más néven kondroitin-szulfát-proteoglikán 1): fehérje, mely fontos szerepet játszik a porc szerkezetének alkotójaként, valamint bizonyos agyi folyamatok résztvevőjeként
  19. ↑ HAPLN1: hyaluronic acid and proteoglycan link protein 1, vagyis hialuronsavat és proteoglikánt összekötő kapcsolófehérje 1
  20. ↑ Endogén: belső eredetű
  21. ↑ Fibroblasztok: az emberek és az állatok kötőszövetében leggyakrabban előforduló sejtek, melyek a kötőszövet sejtközti állományát és kollagént szintetizálnak, továbbá fontos szerepük van a sebgyógyulásban
  22. ↑ Hialuronán-szintázok: hialuronánt előállító enzimek, melyek az integráns membránfehérjék egyik osztályának tekinthetők
  23. ↑ Pólya (más néven fascia): a kötőszövet egyik fajtája, mely egymáshoz szorosan illeszkedő kollagénrostkötegekből áll, és beburkolja, stabilizálja, elválasztja az izmokat, valamint a belső szerveket
  24. ↑ Dermális töltőanyag: bőrfeltöltő anyag, melyet a bőrbe fecskendeznek különböző mélységekben
  25. ↑ Intraartikuláris: ízületen belüli, ízületbe adott (injekció)
  26. ↑ Kanül: vékony, üreges cső, mely folyadékok szervezetbe fecskendezésére, illetve folyadékok eltávolítására használatos
  27. ↑ Eritéma: a bőr pirossága, melyet a felületi hajszálerekben futó, fokozott vérkeringés idéz elő
  28. ↑ Idegentest-reakció: biológiai szövetben lévő idegen testre adott tipikus szöveti válaszreakció

Hivatkozások

  1. ↑ Chambers, Michael: ChemIDplus - 9067-32-7 - YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N - Hyaluronate Sodium [USAN:JAN - Similar structures search, synonyms, formulas, resource links, and other chemical information.] (angol nyelven). chem.nlm.nih.gov. (Hozzáférés: 2021. november 30.)
  2. ↑ Girish, K. S., Kemparaju, K. (2007. május 1.). „The magic glue hyaluronan and its eraser hyaluronidase: A biological overview”. Life Sciences 80 (21), 1921–1943. o. DOI:10.1016/j.lfs.2007.02.037. 
  3. ↑ a b c Hascall, Vincent C. (1997. december 15.). „Hyaluronan: Structure and Physical Properties” (angol nyelven). Glycoforum 1, A2. o. 
  4. ↑ a b c d e Fallacara, Arianna, Stefano (2018. június 25.). „Hyaluronic Acid in the Third Millennium” (angol nyelven). Polymers 10 (7), 701. o. DOI:10.3390/polym10070701. ISSN 2073-4360. PMID 30960626. 
  5. ↑ Lin, Weifeng, Liu, Zhang; Kampf, Nir; Klein, Jacob (2020. július 2.). „The Role of Hyaluronic Acid in Cartilage Boundary Lubrication”. Cells 9 (7), 1606. o. DOI:10.3390/cells9071606. 
  6. ↑ szerk.: Stern, Robert: Hyaluronan in cancer biology, 1st, San Diego, CA: Academic Press/Elsevier (2009). ISBN 978-0-12-374178-3 
  7. ↑ (2004) „Hyaluronan catabolism: a new metabolic pathway”. Eur. J. Cell Biol. 83 (7), 317–25. o. DOI:10.1078/0171-9335-00392. PMID 15503855. 
  8. ↑ (1979) „Biosynthesis of hyaluronic acid by Streptococcus”. J. Biol. Chem. 254 (14), 6252–6261. o. DOI:10.1016/S0021-9258(18)50356-2. PMID 376529. 
  9. ↑ a b c d e Gupta, Ramesh C., Lall, Rajiv; Srivastava, Ajay; Sinha, Anita (2019. június 25.). „Hyaluronic Acid: Molecular Mechanisms and Therapeutic Trajectory”. Frontiers in Veterinary Science 6, 192. o. DOI:10.3389/fvets.2019.00192. 
  10. ↑ ὕαλος - WordSense Dictionary (angol nyelven). www.wordsense.eu. (Hozzáférés: 2021. december 13.)
  11. ↑ (1934. december 1.) „THE POLYSACCHARIDE OF THE VITREOUS HUMOR”. Journal of Biological Chemistry 107 (3), 629–634. o. DOI:10.1016/s0021-9258(18)75338-6. 
  12. ↑ (2008. szeptember 5.) „Hyaluronic acid (hyaluronan): a review”. Veterinární Medicína 53 (8), 397–411. o. DOI:10.17221/1930-VETMED. 
  13. ↑ Kendall, Forrest E., Heidelberger, Michael; Dawson, Martin H. (1937. március 1.). „A SEROLOGICALLY INACTIVE POLYSACCHARIDE ELABORATED BY MUCOID STRAINS OF GROUP A HEMOLYTIC STREPTOCOCCUS”. Journal of Biological Chemistry 118 (1), 61–69. o. DOI:10.1016/S0021-9258(18)74517-1. 
  14. ↑ BOAS, NF (1949. december 1.). „Isolation of hyaluronic acid from the cock's comb.”. The Journal of biological chemistry 181 (2), 573-5. o. PMID 15407053. 
  15. ↑ (1954. május 1.) „Isolation of oligosaccharides enzymatically produced from hyaluronic acid”. The Journal of Biological Chemistry 208 (1), 417–429. o. ISSN 0021-9258. PMID 13174551. 
  16. ↑ (1977. december 1.) „Use of Na-hyaluronate during intraocular lens implantation in rabbits.”. Ophthalmic surgery 8 (6), 58–61. o. PMID 600491. 
  17. ↑ Healon: A Comprehensive Guide to its Use in Ophthalmic Surgery. New York: J Wiley (1983) 
  18. ↑ a b Ophthalmic Viscosurgical Devices: History. [2021. december 3-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2021. december 3.)
  19. ↑ a b F, Menaa (2013. december 7.). „Hyaluronic Acid and Derivatives for Tissue Engineering.”. Journal of Biotechnology & Biomaterials s3. DOI:10.4172/2155-952X.S3-001. 
  20. ↑ (1993) „Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate”. Inflammation 17 (4), 403–15. o. DOI:10.1007/bf00916581. PMID 8406685. 
  21. ↑ (1997) „Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover”. J. Intern. Med. 242 (1), 27–33. o. DOI:10.1046/j.1365-2796.1997.00170.x. PMID 9260563. 
  22. ↑ Schwarz, K. (1973. május 1.). „A bound form of silicon in glycosaminoglycans and polyuronides”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 70 (5), 1608–1612. o. DOI:10.1073/pnas.70.5.1608. ISSN 0027-8424. PMID 4268099. PMC 433552. 
  23. ↑ Yang, Cuixia, Cao, Manlin; Liu, Hua; He, Yiqing; Xu, Jing; Du, Yan; Liu, Yiwen; Wang, Wenjuan; Cui, Lian; Hu, Jiajie; Gao, Feng (2012. december 1.). „The High and Low Molecular Weight Forms of Hyaluronan Have Distinct Effects on CD44 Clustering”. Journal of Biological Chemistry 287 (51), 43094–43107. o. DOI:10.1074/jbc.M112.349209. 
  24. ↑ (1988) „Hyaluronic acid in human articular cartilage. Age-related changes in content and size”. Biochem. J. 250 (2), 435–441. o. DOI:10.1042/bj2500435. PMID 3355532. PMC 1148875. 
  25. ↑ (2011) „Hyaluronan within fascia in the etiology of myofascial pain”. Surg Radiol Anat 33 (10), 891–6. o. DOI:10.1007/s00276-011-0876-9. PMID 21964857. 
  26. ↑ (2007) „Differential regulation of hyaluronan metabolism in the epidermal and dermal compartments of human skin by UVB irradiation”. J. Invest. Dermatol. 127 (3), 687–97. o. DOI:10.1038/sj.jid.5700614. PMID 17082783. 
  27. ↑ Aya, Kessiena L., Stern, Robert (2014. szeptember 1.). „Hyaluronan in wound healing: Rediscovering a major player”. Wound Repair and Regeneration 22 (5), 579–593. o. DOI:10.1111/wrr.12214. 
  28. ↑ Mattheolabakis, George, Amit (2015. szeptember 14.). „Hyaluronic acid targeting of CD44 for cancer therapy: from receptor biology to nanomedicine” (angol nyelven). Journal of Drug Targeting 23 (7-8), 605–618. o. DOI:10.3109/1061186X.2015.1052072. ISSN 1061-186X. 
  29. ↑ Scheibner, Kara A., Sada (2006. július 15.). „Hyaluronan Fragments Act as an Endogenous Danger Signal by Engaging TLR2” (angol nyelven). The Journal of Immunology 177 (2), 1272–1281. o. DOI:10.4049/jimmunol.177.2.1272. ISSN 0022-1767. 
  30. ↑ Termeer, Christian, Jonathon (2002. január 7.). „Oligosaccharides of Hyaluronan Activate Dendritic Cells via Toll-like Receptor 4” (angol nyelven). Journal of Experimental Medicine 195 (1), 99–111. o. DOI:10.1084/jem.20001858. ISSN 1540-9538. PMID 11781369. 
  31. ↑ Tesar, B. M., J. (2006. november 1.). „The Role of Hyaluronan Degradation Products as Innate Alloimmune Agonists” (angol nyelven). American Journal of Transplantation 6 (11), 2622–2635. o. DOI:10.1111/j.1600-6143.2006.01537.x. ISSN 1600-6135. 
  32. ↑ (2007) „Hyaluronan export by the ABC transporter MRP5 and its modulation by intracellular cGMP”. J. Biol. Chem. 282 (29), 20999–1004. o. DOI:10.1074/jbc.M700915200. PMID 17540771. 
  33. ↑ (2004) „A novel mechanism for the inhibition of hyaluronan biosynthesis by 4-methylumbelliferone”. J. Biol. Chem. 279 (32), 33281–33289. o. DOI:10.1074/jbc.M405918200. PMID 15190064. 
  34. ↑ (2005) „A hyaluronan synthase suppressor, 4-methylumbelliferone, inhibits liver metastasis of melanoma cells”. FEBS Lett. 579 (12), 2722–6. o. DOI:10.1016/j.febslet.2005.03.079. PMID 15862315. 
  35. ↑ (2018. április 14.) „The fasciacytes: A new cell devoted to fascial gliding regulation” (angol nyelven). Clinical Anatomy 31 (5), 667–676. o. DOI:10.1002/ca.23072. ISSN 0897-3806. PMID 29575206. 
  36. ↑ (2009) „Oligosaccharides of hyaluronan induce angiogenesis through distinct CD44 and RHAMM-mediated signalling pathways involving Cdc2 and gamma-adducin”. Int. J. Oncol. 35 (4), 761–773. o. DOI:10.3892/ijo_00000389. PMID 19724912. 
  37. ↑ (2011) „Pathophysiology of the peritoneal membrane during peritoneal dialysis: the role of hyaluronan”. J. Biomed. Biotechnol. 2011, 1–11. o. DOI:10.1155/2011/180594. PMID 22203782. PMC 3238805. 
  38. ↑ (2006) „The role of hyaluronan degradation products as innate alloimmune agonists”. Am. J. Transplant. 6 (11), 2622–2635. o. DOI:10.1111/j.1600-6143.2006.01537.x. PMID 17049055. 
  39. ↑ (2007. november 1.) „The many ways to cleave hyaluronan”. Biotechnology Advances 25 (6), 537–557. o. DOI:10.1016/j.biotechadv.2007.07.001. PMID 17716848. 
  40. ↑ Pucker, Andrew D, Ng, Sueko M; Nichols, Jason J (2016. február 23.). „Over the counter (OTC) artificial tear drops for dry eye syndrome”. Cochrane Database of Systematic Reviews. DOI:10.1002/14651858.CD009729.pub2. 
  41. ↑ (2018. december 4.) „Two New Intra-Articular Injections for Knee Osteoarthritis”. JAMA 320 (21), 2262. o. DOI:10.1001/jama.2018.13134. 
  42. ↑ Gower, Timothy: Hyaluronic acid injections for osteoarthritis. US Arthritis Foundation. [2015. május 14-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2019. március 16.)
  43. ↑ (2012) „Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis”. Ann. Intern. Med. 157 (3), 180–91. o. DOI:10.7326/0003-4819-157-3-201208070-00473. PMID 22868835. 
  44. ↑ (2020) „Differentiating factors of intra‑articular injectables have a meaningful impact on knee osteoarthritis outcomes: a network meta‑analysis”. Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 28 (9), 3031–3039. o. DOI:10.1007/s00167-019-05763-1. PMID 31897550. PMC 7471203. 
  45. ↑ Hyaluronic Acid: Uses, Side Effects, Interactions, Dosage, and Warning. WebMD, 2019 (Hozzáférés: 2019. március 16.)
  46. ↑ a b c Wu, Kelun, Xie, Li; Wang, Muyao; Jiang, Yichen; Tang, Yingfeng; Wang, Hang (2018. augusztus 1.). „Comparison of the Microstructures and Properties of Different Microcannulas for Hyaluronic Acid Injection:”. Plastic and Reconstructive Surgery 142 (2), 150e–159e. o. DOI:10.1097/PRS.0000000000004573. 
  47. ↑ Lazzeri, Davide, Agostini, Tommaso; Figus, Michele; Nardi, Marco; Pantaloni, Marcello; Lazzeri, Stefano (2012. április 1.). „Blindness following Cosmetic Injections of the Face:”. Plastic and Reconstructive Surgery 129 (4), 995–1012. o. DOI:10.1097/PRS.0b013e3182442363. 
  48. ↑ Alam, Murad, Dover, Jeffrey S. (2007. november 1.). „Management of Complications and Sequelae with Temporary Injectable Fillers:”. Plastic and Reconstructive Surgery 120 (Supplement), 98S–105S. o. DOI:10.1097/01.prs.0000248859.14788.60. 
  49. ↑ Niamtu, Joseph (2005. február 1.). „New Lip and Wrinkle Fillers”. Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of North America 17 (1), 17–28. o. DOI:10.1016/j.coms.2004.10.001. 
  50. ↑ Abduljabbar, Mohammed H., Basendwh, Mohammad A. (2016. július 1.). „Complications of hyaluronic acid fillers and their managements”. Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery 20 (2), 100–106. o. DOI:10.1016/j.jdds.2016.01.001. 
  51. ↑ (2007. december 7.) „Review of long-term adverse effects associated with the use of chemically-modified animal and nonanimal source hyaluronic acid dermal fillers.”. Clinical Interventions in Aging 2 (4), 509–19. o. DOI:10.2147/cia.s382. PMID 18225451. PMC 2686337. 

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a Hyaluronic acid című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!