Befolyásos baluba etnikumhoz tartozó tehetős családban, egy politikai legenda fiaként született Léopoldvillében, 1963-ban.[4] Apja, Étienne Tshisekedi – aki az 1990-es években háromszor is rövid ideig kormányfő volt[6] – 1982-ben hozta létre a Demokráciáért és Társadalmi Haladásért Szövetség (UDPS) nevű ellenzéki pártot[7] és nyíltan bírálta Mobutu Sese Seko diktatúráját, ezért az egész családot a Nyugat-Kasai tartomány középső részén lévő egykori falujába[4] – házi őrizetbe – száműzték, ami gyakorlatilag véget vetett tanulmányainak. Később Mobutu engedélyezte (1985),[6] hogy az anya és öt gyermeke távozhasson, így Brüsszelbe ment, ahol különféle munkákat vállalt, közben diplomát szerzett marketing és kommunikáció szakon.[4]
Az UDPS-ben kezdett el politizálni, és ezen vonal mentén ő is hevesen bírálta Mobutu, majd Joseph Kabila önkényes hatalomgyakorlását. Szép lassan emelkedett felfelé a párt hierarchiáján belül. Belgiumban kapcsolatokat épített ki a kongói diaszpórán belül, és 2008-ban a párt külügyi titkára lett, majd 2011-ben az ország harmadik legnagyobb városa, Mbuji-Mayi képviselőjeként a nemzetgyűlésbe is beválasztották. Mandátumát azonban nem vette fel, mert nem ismerte el az apja elnökválasztási vereségét Kabilával szemben.[4]
Édesapja halálát követően, 2018 márciusában, egy rendkívüli pártkongresszuson megválasztották az UDPS elnökévé,[5] majd pártja elnökjelöltjeként – de az ellenzéki összefogás támogatása nélkül, a tapasztalatlansággal és diplomája meghamisításával vádolt Tshisekedi önállóan elindulva[4] – a 2018. december 30-ai elnökválasztás küzdelmeiből győztesen kikerülve, 56 évesen ő lett az ország ötödik elnöke. Közép-Afrika legnagyobb országában először történt békésen a hatalomátadás a Belgiumtól1960-ban elnyert függetlenség óta.[5] Hivatalát a következő év első napjaiban, január 24-én vette át.[7]
2024-ben megkezdhette második ötéves ciklusát, mivel a 2023. december 20-án megtartott elnökvállasztáson – a szavazatok több mint 70%-ával – ő végzett az első helyen, megelőzve két riválisát Moïse Katumbit és Martin Fayulut.[9]