ב-1887 חלה פרידריך בסרטן בבית הקול בגלל עישון כבד. כדי לטפל במחלה הובא רופא מאנגליה בשם מורל מקינזי (קיבל תואר אבירות מן המלכה ויקטוריה מאוחר יותר) על פי המלצת אשתו. מקינזי אבחן את המחלה אצל פרידריך ב-12 בנובמבר 1887. בעקבות תחרות בין הרופאים הגרמנים ובין אלו הבריטים, שהועדפו על ידי אשתו, היה האבחון שגוי, וניתוח שהיה יכול להציל את חייו בוטל. כאשר גילו את הטעות החמורה, כבר היה מאוחר מכדי לנתח את פרידריך. ב-9 בפברואר1888 נחתך קנה הנשימה של פרידריך במטרה להכניס לתוכו קנה כסף חלול שנועד לסייע לו לנשום. כתוצאה מכך איבד פרידריך את יכולת הדיבור ותקשר עם סביבתו באמצעות כתיבה בלבד.
פרידריך תיאר זאת במשפט: "!Lerne leiden, ohne zu klagen" ("למד לסבול מבלי להתלונן!").
לאחר מות אביו ב-9 במרץ1888 הוכתר למלךפרוסיה וקיסרגרמניה. פרידריך הספיק לשלוט במדינתו 99 ימים בלבד, עד שמת בעצמו ב-15 ביוני ממחלת הסרטן, בגיל 56 בלבד, מבלי שהגשים את שאיפותיו במדינתו. לאחר מותו ירש אותו בנו בכורו בן ה-29, וילהלם השני, שהיה קיסר גרמניה האחרון.
מורשת
אנשים רבים בעולם, ובגרמניה בפרט, ראו את מותו של פרידריך לא רק כמוות טרגי בפני עצמו, אלא גם כאסון לאומה הגרמנית ככלל. שנות שלטון אביו עשוהו לחסר השפעה בעניינים פוליטיים - הגם שנדמה היה כי ימתח ביקורת רבה הן על אביו והן על הקאנצלר אוטו פון ביסמרק, הייתה ביקורתו עליהם שולית, ולא הפכה לאופוזיציה חזקה בגרמניה נגד השניים.
בנו ויורשו, וילהלם השני, היה ההפך הגמור ממנו. וילהלם התנגד לא אחת לאביו ושנא את אמו הבריטית. מעבר לכך, הוא בחר להתקרב יותר למיליטריזם ולאוטוקרטיה של מורשתו הפרוסית, במסלול שהוביל למלחמת העולם הראשונה ולסיום המונרכיה בגרמניה. שלא כמו בנו, טעם פרידריך את טעמה של המלחמה והבין את אכזריותה.
.png)
