בורוז נולד בסנט לואיס. בשנת 1951 הרג בשוגג את בת זוגו ג'ואן וולמר בבר במקסיקו במהלך משחק בשם "שעשוע בסגנון וילהלם טל", שבו ניסה לירות בכוס זכוכית שהניח על ראשה. אחיו, שהגיע לבקרו בכלא, הצליח לשחד פקידי ממשל וסוהרים כדי לשחררו בערבות, ובורוז נמלט בחזרה לארצות הברית לפני תום משפטו. הוא הורשע שלא בפניו ונידון לשנתיים מאסר.
שנים לאחר מכן טען בורוז כי לאירוע הירי הייתה השפעה מכריעה על החלטתו להתמקד בכתיבה, אם כי הוא החל לכתוב עוד בשנת 1945.
ספרו הראשון ג'אנקי, שיצא לאור בשנת 1953, מתאר בגוף ראשון את חייו של מכור להרואין. את הספר החל לכתוב בהשפעת ידידו אלן גינסברג, ששימש עבורו גם עורך וסוכן ספרותי. בורוז פרסם את הספר בתחילה תחת שם העט ויליאם לי בהוצאת הספרים הקטנה Ace Books, שהוציאה עד אז בעיקר ספרי קומיקס, סיפורי פשע אמיתיים וסיפורים בלשיים. לאחר שזכה לפרסום בינלאומי בזכות ספרו ארוחה עירומה, הודפס הספר במהדורות חוזרות בשנות ה-60 ובשנות ה-70. בשנת 1962 הספר ארוחה עירומה נאסר למכירה בבוסטוןארצות הברית בשל גסות, אם כי ארבע שנים מאוחר יותר בית המשפט העליון במסצ'וסטס ביטל את ההחלטה והספר חזר להימכר. זה היה המשפט האחרון בנושא צנזורה בספרות שנערך בארצות הברית. הוא ציין שהושפעה מדנטון וולץ' והקדיש לו אחד מספריו.
בורוז נפטר ב-2 באוגוסט 1997 מסיבוך של התקף לב שעבר יום קודם לכן. כמה אסופות של כתביו התפרסמו מאז מותו, ודיונים אודות כתביו ואישיותו מתקיימים בעשרות רבות של אתרי אינטרנט. מספר סרטים ותוכניות טלוויזיה נעשו על חייו ובהתבססות על כתביו.
