Le pape Pie XI le créé cardinal lors du consistoire du . Le cardinal Copello est nommé primat d'Argentine en 1936. Il est le seul Argentin à voter au conclave de 1939 qui élit Pie XII[1]. Il réside à la curie romaine à partir de 1955 à cause du conflit entre le régime peroniste et l'Église catholique. Il renonce à l'administration de son archidiocèse et est nommé chancelier de la Sainte-Église en 1959. À cette occasion, il est nommé au titre de S. Lorenzo in Damaso.
Le cardinal Copello participe au conclave de 1939, à l'issue duquel Pie XII est élu, au conclave de 1958 (élection de Jean XXIII) et au conclave de 1963 (élection de Paul VI). Il participe au IIe concile du Vatican en 1962-1965. Mgr Copello est le premier cardinal argentin et le premier cardinal de l'Amérique espagnole.
