En 1580, Juan de Garay fondateur de la ville de Buenos Aires distribua à ses hommes les terres situées sur l'actuel partido de San Isidro, situé à côté de la cité.
En 1706 le capitaine Domingo de Acassuso autorisa la transformation d'une chapelle particulière en une chapelle ou sanctuaire public, auquel on donna le nom de San Isidro Labrador.
En 1784, on créa le Partido de San Isidro et en 1790, autour de la chapelle, se créa une bourgade, qui avec le temps se transforma en la ville de San Isidro. La municipalité date de l'année 1850.
Curiosités
Musée Municipal de San Isidro « Brigadier General Juan Martín de Pueyrredon » (adresse : Rivera Indarte 48). Le musée se trouve dans la propriété qu'habita Juan Martín de Pueyrredón, construite à la fin du XVIIIe siècle.