Le peintre Piero della Francesca est né et mort à Sansepolcro, où sont conservées certaines de ses peintures les plus célèbres.
Toponymie
L'ancien toponyme Borgo San Sepolcro se réfère, selon la tradition, au nom de deux pèlerins, Egidio e Arcano, qui y auraient élevé une petite église et un oratoire à l'intérieur duquel ils auraient conservé des reliques du tombeau de Christ. Il semble que la dénomination latine du lieu était Biturgia.
Comme beaucoup de villes italiennes anciennes d'origine médiévale, elle comporte un centre historique, le Borgo, cerné de murailles et souvent bordé d'une forteresse, et d'un développement en périphérie, plus récent, des habitations et des industries locales. Les monuments se situent toujours dans le Borgo (qu'on peut traduire par bourg médiéval) :
le Duomo : la cathédrale San Giovanni Evangelista ;
En 1827, Giovanni Battista Buitoni et son épouse Giulia Boninsegni créèrent à Sansepolcro une entreprise qui a produit la marque homonyme, aujourd’hui absorbée par Nestlé.