Cette rue qui traverse la moitié de l'île de Montréal sur un axe orienté nord-est / sud-ouest, de l'avenue Westminster dans la banlieue ouest de Montréal-Ouest jusqu'à l'extrême est de l'île, rejoint la rue Notre-Dame en un carrefour giratoire. Elle a une longueur d'une trentaine de kilomètres et est aujourd'hui une des rues les plus longues de Montréal. Au centre-ville de Montréal, la rue Sherbrooke se situe au sud de la pente la plus sévère du Mont Royal.
La rue Sherbrooke, en 1817, consiste en deux tronçons dans un premier temps, de la rue de Bleury à la rue Sanguinet. Son éloignement relatif du centre pour l'époque rend difficile l'établissement d'industries ou de manufactures. De nombreuses maisons de santé et d'enseignement s'y établissent au XIXe siècle, comme l'Université McGill, l'école normale Jacques-Cartier, le collège Mont-Saint-Louis et le couvent du Bon-Pasteur.
Du début du XXe siècle jusqu'aux années 1930, la rue Sherbrooke, encore résidentielle, est l'artère la plus prestigieuse de Montréal. À la même époque, le Musée des beaux-arts de Montréal viendra s'établir sur la rue Sherbrooke ouest en 1912.
Plus tard avec l’expansion du centre-ville, les nouvelles maisons luxueuse se construisirent un peu plus à l’ouest dans la nouvelle ville Jardin de Westmount.
↑Au Québec, par convention, on entend par orientation est/ouest ce qui est parallèle au fleuve Saint-Laurent, même si, en réalité, le fleuve coule du sud-ouest vers le nord-est.
