En 1993, elle est désignée membre du comité central de l'Union sociale-démocrate de Macédoine (SDSM), puis entre au bureau du parti en 1995, en sa qualité de présidente du mouvement de jeunesse. Elle est élue membre du conseil municipal de Skopje l'année suivante, et devient porte-parole de la SDSM en 1997.
Députée
Lors des élections législatives de l'automne 1998, elle est élue députée à l'Assemblée, où elle obtient un poste de coordinatrice adjointe du groupe parlementaire social-démocrate, tout en siégeant dans diverses commissions de l'Assemblée. En 1999, elle renonce à diriger les jeunes de la SDSM et devient vice-présidente du parti, chargée des questions internationales. Elle avait abandonné un an plus tôt ses fonctions de porte-parole.
Ministre
À la suite de la nette victoire de la SDSM aux élections législatives du 15 septembre 2002, Branko Crvenkovski retrouve la direction du gouvernement, dans lequel Radmila Šekerinska est nommée vice-présidente, chargée de l'Intégration européenne.
À ce titre, elle exerce par deux fois l'intérim du poste de président du gouvernement. Tout d'abord, après la démission de Crvenkovski, élu président de la République, le , et jusqu'à son remplacement par l'indépendant Hari Kostov, le 4 juin. Kostov renonce cependant le 16 novembre, victime de tensions internes à la majorité, et elle se trouve alors chargée de le remplacer jusqu'à l'investiture, le 15 décembre, de Vlado Bučkovski.
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