Colonna est créé cardinalin pectore par le pape Martin V lors du consistoire du . Sa création est publiée le . Le cardinal participe au conclave de 1434, lors duquel Eugène IV est élu. Il est déposé par le pape pour être parti de Rome pendant la nuit clandestinement et avoir joint le parti des ennemis du pape, mais il est rétabli peu après. En 1439, il est camerlingue du Sacré Collège.
Colonna s'est fortement intéressé à l'archéologie. Il participe au conclaves de 1447, 1455 et 1458 et couronne les nouveaux papes Nicolas V, Calixte III et Pie II. Il est un protecteur d'humanistes comme Leone Battista Alberti, et possède une grande et riche bibliothèque.