Nicolas de Mercœur est le fils d’Antoine le Bon, duc de Lorraine et de Bar, et de Renée de Bourbon-Montpensier. Prince cadet d'une Maison souveraine respectée, il est censé suivre les traces et la carrière ecclésiastique de son oncle le cardinal Jean III de Lorraine et reçoit très jeune l'évêché de Metz et l'évêché de Verdun. À la mort de son frère aîné, le duc François Ier en , le jeune prélat assuma la régence au nom de son neveu Charles III conjointement avec sa belle-sœur, la duchesse douairière Christine de Danemark, mais les États de Lorraine décidèrent en de laisser Christine seule régente. Nièce de l'empereur Charles Quint, la jeune douairière adopta évidemment une politique favorable à l’Empire, ce à quoi s’opposait Nicolas. Nicolas renonça à ses évêchés en 1548, se fit relever de ses vœux et prit le titre de comte de Vaudémont. L’année suivante, il se maria.
La guerre reprit entre l’Empire de Charles Quint et la France de Henri II alliée aux princes protestants de l’Empire (Ligue de Smalkalde) en 1550. Au printemps 1552, le roi de France en profita pour imposer sa « protection » aux principautés épiscopales enclavées dans les territoires ducaux sous le prétexte, incongru pour l’époque, que leurs habitants étaient de langue romane (les futurs Trois-Évêchés). Nonobstant, il mena ses troupes jusqu’à Strasbourg, ville germanophone, mais en vain.
Le , de passage à Nancy, il destitue arbitrairement la régente, nomme le francophile Nicolas de Mercœur à sa place et, d’autorité, emmène le jeune duc Charles III, âgé de neuf ans, terminer son éducation à Paris afin de le soustraire à l’influence de la duchesse douairière. Mercœur exercera la régence jusqu’au retour de son neveu et duc légitime, uni à une épouse française, en 1559.
Veuf en 1554, il épousa l’année suivante au château de FontainebleauJeanne de Savoie-Nemours, une cousine du roi de France qui se révélera une belle-mère pleine d'attention pour la princesse Louise.
Il se retira ensuite de la vie publique et collectionna les tableaux, les livres et les armes de prix mais bientôt, ayant perdu sa seconde épouse, il se remaria en 1569 à une cousine de la branche française des Lorraine-Guise, Catherine de Lorraine-Aumale qui avait dix-neuf ans et, peut-être par réaction, se conduira en marâtre envers sa belle-fille de deux ans sa cadette.
En 1575, il fit encore — et sans l’avoir cherché — parler de lui : sa fille aînée Louise épousa le roi Henri III de France.
Nicolas de Mercœur meurt dans son château de Nomeny le .
