Championne d'Allemagne en 1927, elle s'impose en double mixte à Roland-Garros en 1930 avec Bill Tilden, également son entraîneur. En 1931, elle réussit en simple le doublé Roland Garros-Wimbledon, devenant à cette occasion la première Allemande à gagner chacun de ces deux tournois.
Dotée d'un coup droit puissant, à l'image de celui de sa compatriote Steffi Graf bien des années plus tard, elle est la deuxième meilleure joueuse du monde pendant deux saisons (1930 et 1931) derrière l'AméricaineHelen Wills.
Fin 1931, Cilly Aussem contracte une hépatite lors d'un voyage en Amérique du Sud. Opérée en Allemagne, elle tarde à retrouver la forme et, de retour à la compétition, commence à perdre face à des adversaires qu'elle dominait auparavant. Battue en quarts de finale à Wimbledon en 1934 par Helen Jacobs, elle décide de mettre un terme à sa carrière sportive, à l'âge de vingt-cinq ans.
Cilly Aussem est décédée à cinquante-quatre ans, des suites indirectes de son hépatite.
Si l’expression « Grand Chelem » désigne classiquement les quatre tournois les plus importants de l’histoire du tennis, elle n'est utilisée pour la première fois qu'en 1933, et n'acquiert la plénitude de son sens que peu à peu à partir des années 1950.