Wade a travaillé comme ouvrier sur le canal Érié avant d'ouvrir un cabinet d’avocat à Jefferson, dans l’Ohio. Wade a siégé au Sénat de l'Ohio entre 1837 et 1842 comme membre du Parti whig. Après un passage en tant que juge local, Wade est élu au Sénat des États-Unis en 1851. Opposant au Fugitive Slave Act et au Kansas-Nebraska Act, Wade a rejoint le Parti républicain naissant lorsque les Whigs se sont effondrés. Il s'est taillé la réputation d'être l'un des hommes politiques américains les plus radicaux de l'époque, soutenant le suffrage des femmes, les droits syndicaux et l'égalité pour les Afro-Américains.
Il est président pro tempore du Sénat de 1867 à 1869. Pendant la procédure d'impeachment du président Andrew Johnson il aurait été président par intérim des États-Unis si l’impeachment avait été voté. L'impopularité de Wade parmi ses collègues républicains plus modérés a peut-être été un facteur dans l'acquittement de Johnson par le Sénat. Il doit faire face aux actionnaires des compagnies de chemins de fer qui distribuent de nombreux pots-de-vin aux parlementaires afin d’empêcher la destitution de Johnson[1].
