Créée en à partir des forces du district de la Volga, elle fait partie du Front central lors des combats dans la région du Pripet, puis du front de Briansk dans la région de Belgorod, où elle participe à la contre offensive de l'hiver 1941-1942.
Lors de l'opération Uranus la 21e armée participe avec le front du sud-ouest à la rupture du front de la 3e armée roumaine, puis à l'encerclement de Stalingrad. Elle est ensuite rattachée au front du Don pour l'opération koltso qui aboutit à la reconquête de la ville et à la capitulation de la 6. Armee.
Redéployée dans la région de Koursk au mois de , la 21e armée participe à l'endiguement de la contre-offensive Manstein en jouant un rôle important dans la stabilisation du front au sud de la ville, ce qui lui vaut d'être promue au titre de 6e armée de la garde.
↑Manninen (1994), The numbers available in Krivosheyev's books are only up to the capture of Viborg at the Karelian Isthmus thus missing the heavy fighting between June 21 – July 15 at Karelian Isthmus. Manninen had estimated those numbers based on the daily casualty reports of the Leningrad Front in the archives of the Soviet Ministry of Defense.