Pesäpallon ykkössarja 1981 oli ensimmäinen nykyisin ykköspesiksenä tunnetun sarjan kausi. Sarja perustettiin mestaruussarjan ja suomensarjan väliin. Ensimmäiseksi ykkössarjan "mestariksi" palloili Vaasan Maila. Sarja jaettiin maantieteellisesti kahteen lohkoon, ja kummankin lohkon kolme parasta jatkoi kamppailua noususta muiden jäädessä taistelemaan sarjapaikastaan. Alkulohkon sijoitusten perusteella loppusarjoihin annettiin joukkueille lähtöpisteitä 2-1-0.
Vaasan Maila, Jyväskylän Lohi ja Oulun Lippo nousivat mestaruussarjaan.
Sarjasta putosivat Iin Urheilijat, Loimaan Palloilijat ja Lohjan Kisa-Veikot. Sarjaan nousivat suomensarjan lohkovoittajat Ulvilan Pesä-Veikot, Sotkamon Jymy ja Imatran Pallo-Veikkojen kakkosjoukkue.