Neutrofiil

Neutrofiil segmenteerunud tuumaga

Neutrofiil (neutrophilus) on paljude imetajate kehas ringlev segmenttuumaga rakk, mis liigitatakse granulotsüütide ehk polümorfonukleaarsete leukotsüütide hulka, olles kõige arvukamalt esindatud leukotsüüt.

Neutrofiilide nimetust kannavad ka vereanalüüsides tuvastatavad vastavad leukotsüüdid, neid võidakse tähistada lühendiga NEUT.

Leukotsüüte nimetatakse ühiselt valgeteks vererakkudeks või verelibledeks. Imetajatel moodustab see 40–70% kõikidest vere tuumaga rakkudest. Nad moodustavad põhilise osa kaasasündinud immuunsüsteemist. Neutrofiilid moodustuvad luuüdi tüvirakkudest. Neutrofiilid on lühikese elueaga ja väga liikuvad.

Neutrofiilid on paljude selgroogsete lümfisüsteemi (lümfoid(-immuun)süsteemi) rakud, kes liiguvad mitmete kehavedelikega: normaalselt vere ja lümfiga (tuvastatud lümfisõlmedes).

Neutrofiilide areng, morfoloogia^[1] migratsioon ja patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.

Koos basofiilide ja eosinofiilidega moodustavad neutrofiilid põhilise osa polümorfonukleaarsest raku perekonnast.^[2][3][4]

Neutrofiilid on fagotsüüdid ja neid tuvastatakse enamasti vereringes, kuid põhiosa neist paikneb siiski väljaspool vereringet.

Fagotsütoosi tõttu peetakse neid üsna efektiivseteks rakuväliste bakterite õgijateks. Nakkuse algstaadiumis on neutrofiilid esmased rakud, mis reageerivad põletikule ja migreeruvad põletiku piirkonda. Neutrofiilid kasutavad kemotaksist, et migreeruda algul mööda veresoonte endoteeli ^[5], hiljem läbi sidekudede.

Neutrofiilid "rulluvad" põletikukoldesse juhituna bakteritest, plasmavalkudest ja laguproduktidest.

Orienteerumiseks kasutavad nad signaale, näiteks interleukiin-8 (IL-8), C5a, fMLP ja leukotrieen B4. Surnud neutrofiilid on mäda põhiline koostisaine, mis annab mädale kollakashalli või kollakasrohelise välimuse.^[6]

Vigastuse tekkimisel on neutrofiilid esimesed immuunsüsteemi rakud, mis jõuavad haavani, ja on sellega esimeseks märgiks põletiku tekkimisest.^[7]

Termin ja sünonümid

Ladinakeelsed terminid on: neutrophilus, granulocytus neutrophilus, granulocytus neutrophilus segmentonuclearis.

Eestikeelsed sünonüümid on: neutrofiilne granulotsüüt ehk neutrorakk ehk mikrofaag^[8] ka neutrofiilne leukotsüüt.

Neutrofiilid on kantud kehtivasse inimese tsütoloogia ja histoloogia standardsõnavarasse Terminologia Histologica.

Üldiseloomustus

Verepreparaadil on neutrofiilide läbimõõt 12–15 mikromeetrit. Mõõtes rakke automaatloenduriga neutrofiilide puhtas suspensioonis, on läbimõõduks 8–9 mikromeetrit.^[9]

Koos eosinofiilide ja basofiilidega moodustavad nad polümorfonukleaarse raku perekonna, mis tuleb nende tuumale iseloomulikest arvukatest sagaratest. Iga tuumasagar on teineteisega ühendatud kromatiiniga. Neutrofiili küpsedes tuumake kaob. Tuumakese kadumine on iseloomulik vaid üksikutele tuumaga rakkudele^[10]. Neutrofiili rakkudele on iseloomulik väike Golgi kompleks, mitokondreid ja ribosoome leidub vähe ning karedapinnaline endoplasmaatiline retiikulum on puudulik.^[11] Tsütoplasmas on üle 200 graanuli, millest umbes kolmandik on sinaka värvusega.^[11]

Neutrofiili tuumadele on iseloomulik vananedes segmenteeruda.

Inimeste leukotsüütidest on kõige arvukamalt esindatud neutrofiilid. Nad moodustavad 50–70% kõikidest leukotsüütidest. Keskmiselt toodetakse ööpäevas 10¹¹ uut neutrofiili. Normaalseks neutrofiilide arvukuseks loetakse 2,5–7,5 × 10⁹/l. Lähis-Ida rahvastel ja aafriklastel võib neutrofiilide arvukus olla veidi madalam.

Mitteaktiveeritult ja vereringes olles on neutrofiilid sfäärilised. Aktiveeritult võtavad nad amööbse kuju ja võivad antigeenidega paremaks seondumiseks kulendeid välja sirutada.^[12]

Neutrofiilide põiekesed

Neutrofiilide osad põiekesed on lüsosoomid ja sisaldavad hüdrolüütilisi ensüüme ning lüsosüüme teised aga antibiootilise toimega valke, nagu näiteks defensiine, mis surmavad baktereid.

Põiekestest välja purskuvate ainete funktsioonideks peetakse bakterite tampist, seda toetavad ja tagavad rakumembraanides toodetavad vabad hapnikuradikaalid, millest tekib vesinikperoksiid.^[13]

On tuvastatud ka põiekesi mis sisaldavad katepsiini.

Eluiga

Keskmiselt püsib mitteaktiveeritud neutrofiil vereringes 5,4 päeva.^[14] Aktiveerimisel nad migreeruvad, püütakse selektiinist sõltuva mehhanismiga kinni, millele järgneb integriinist sõltuv seondumine. Pärast seda nad migreeruvad vastavasse koesse, kus nad püsivad üks kuni kaks päeva.
^[15]

Võrreldes monotsüütide ja makrofaagidega on neutrofiilid tunduvalt arvukamad, kuid lühema elueaga. Suurima tõenäosusega kohtab invasiivne patogeen esimesena neutrofiili. On arvatud, et neutrofiilide lühiealisus on evolutsiooniline kohastumus. Neutrofiilide lühike eluiga vähendab patogeenide levikut, kes parasiteerivad fagotsüütides. Mida kauem säärane patogeen on väljaspool neutrofiili tsütoplasmat, seda suurema tõenäosusega hävitatakse see parasiit mingi muu keha immuunvastuse poolt. Neutrofiili antimikroobsed ühendid on mürgised ka keha enda rakkudele, seega nende lühike eluiga piirab organismile tekitatud kahju.^[15]

Kemotaksis

Neutrofiilid kasutavad liikumiseks kemotaksist, mis võimaldab neil liikuda põletiku või nakkuse kohta. Raku pinnal asetsevad retseptorid tunnetavad erinevate molekulide gradientide erinevust, mis juhatavad rakud nende sihtkohta. Põhilisteks signaalmolekulideks on interleukiin-8, interferoon gamma (IFN-gamma), C5a ja leukotrieen B4.^[6]

Neutrofiilidel on suur hulk erinevaid retseptoreid, sealhulgas retseptorid erinevateks komplementaarsusteks, tsütokiinretseptorid interleukiinide ja interferoon gamma jaoks ning retseptorid kemokiinide jaoks. Veel on retseptorid, et ära tunda ning kinnituda endoteeli pinnale, tunda ära erinevaid leptiine ja proteiine ning Fc retseptorid opsoneerimiseks.^[16]

Antimikroobsed omadused

Neutrofiilid on suure liikuvusega ja suudavad kiiresti infektsiooni piirkonda kokku koguneda. Kogunemispaika juhatavad neutrofiile tsütokiinid, mis on ekspresseeritud erinevate aktiveeritud endoteeli, nuumrakkude ja makrofaagide poolt. Neutrofiilid ekspresseerivad^[17] ja vabastavad keskkonda samuti tsütokiine, mis omakorda suurendavad teiste põletikuliste rakkude mõju.

Lisaks teiste immuunsüsteemi rakkude aktiveerimisele ja värbamisele, mängivad neutrofiilid pearolli esimese kaitseliinina sissetungivate patogeenide vastu. Neutrofiilidel on kolm viisi mikroorganismide otseseks rünnakuks: fagotsütoos, lahustuvate antimikroobsete ühendite vabastamine, sealhulgas graanulid, ja rakuvälise püüdevõrgustiku eritamine.^[18]

Fagotsütoos

Neutrofiilid on fagotsüüdid, mis suudavad lagundada mikroorganisme või -osakesi. Et need osakesed oleksid äratuntavad, on vaja, et need oleks kaetud opsiinidega, tuntud nimetusega kui opsoneerimine.^[12] Neutrofiil suudab fagotsüteerida ja tappa mitmeid mikroobe. Iga fagotsüteerimise tulemusena moodustub uus fagosoom, kuhu hüdrolüütilisi ensüüme ja reaktiivseid hapnikuühendeid sekreteeritakse. Hapniku tarbimist reaktiivsete hapnikuühendite loomisel nimetatakse oksüdatiivseks purskeks.

Oksüdatiivseks purskeks on vaja NADPH oksüdaasi aktiveerumist, mille tulemusena toodetakse suures koguses superoksiide. Moodustunud superoksiid laguneb, kas iseeneslikult või superoksiidi dismutaaside koostoimel, vesinikperoksiidiks. Seejärel konverteerib müeloperoksidaas selle hüpokloorishappeks. On arvatud, et hüpokloorishappe antimikroobsed omadused on piisavad, et fagotsüteeritud baktereid surmata, kuid samas on ka võimalik, et see on hoopiski vajalik proteaaside aktivatsiooniks.^[19]

Antimikroobsed ühendid

Neutrofiilid suudavad sarnaselt makrofaagidega mikroobe tappa ka graanulitega. Need graanulid paiknevad partiklites, mida nimetatakse lüsosoomideks. Pärast mikroobi fagosüteerimist ja fogosoomi moodustumist ühinevad sellega lüsosoomid ja moodustavad koos fagolüsosoomi. Lüsosoomid sisaldavad erinevaid valke ja peptiide, mis fagolüsosoomi moodustumisel lüsosoomist vabanevad ja mikroobi surmamisel osalevad.^[20]

Neutrofiili rakuväline püüdevõrgustik

Kolmas mehhanism bakterite surmamiseks on võrgulaadsete DNA struktuuride eritamine, tuntud kui neutrofiili rakuväline püüdevõrgustik (NRP)^[21]. Need rakuvälised võrgukiud koosnevad kromatiinist ja seriini proteaasist, mis peavad kinni ja surmavad mikroobe rakuväliselt. On pakutud, et NRP loob suure piirkondliku antimikroobsete ainete kontsentratsiooni, mis seob, teeb kahjutuks ja surmab mikroobid ilma, et neid oleks vaja fagotsüteerida. Lisaks NRP antimikroobsele võimele on need füüsiliseks barjääriks, takistades patogeenide edasist levimist. Mikroobide kinnipüüdmine säärase mehhanismiga võib mängida üliolulist rolli veremürgistuse korral. Samuti on täheldatud NRP rolli põletikuliste haiguste korral, näiteks on rakuväliseid püüdevõrgustikke märgatud rasedusel esineva põletikulise haiguse preeklampsia korral^[22], mille esinemisel on neutrofiilid aktiveerunud. Lisaks on näidatud nii in vitro^[23] kui ka in vivo^[24][25] tingimustes püüdevõrgustiku võimet aidata kaasa trombotsüütide aktiveerimisele, mis on oluline vere hüübimisel.

Tüümus ja neutrofiilid

 Pikemalt artiklis Tüümus#Tüümus ja neutrofiilid

Inimese tüümus sisaldab neutrofiile, kuid nende täpne päritolu ja funktsioonid on seni teadmata.

Neutrofiilide massilist infiltratsiooni tüümusse on tuvastatud pärast kogu keha kiiritamist röntgenikiirgusega.^[26]

Vere automaatuuring

Neutrofiilide absoluutarvu vereproovis määratakse erinevaid automatiseeritud laboratoorse diagnostika meetodeid kasutades.

Neutrofiilide normväärtused vere automaatuuringu põhjal^[27]

Patsiendi vanus	Referentsvahemik
0–11 elukuud	2,7 – 14,4 × 10^9/l
1 eluaasta	1,5 – 8,5 × 10^9/l
6–12 aastat	1,5 – 8,0 × 10^9/l
naised	1,8 – 7,5 × 10^9/l
mehed	1,8 – 7,5 × 10^9/l

Märkus: lühend väljatrükil võib olla NEUT ja ühikuks Nx 10⁹ /l.

Haigused ja patogeenid ning haiguslikud seisundid

Madalat neutrofiilide arvu nimetatakse neutropeeniaks. Neutropeenia võib olla kaasasündinud ehk geneetiliselt päritud või hiljem välja arenenud, näiteks aplastilise aneemia või mõne leukeemia vormi tõttu. Arvukuse vähenemist võib põhjustada ka mõne ravimi või raviprotseduuri (näiteks kemoteraapia) kõrvaltoime. Neutropeenia teeb organismi väga vastuvõtlikuks erinevate nakkuste suhtes. Neutropeenia võib välja kujuneda ka leukotsütoloogiliste endoparasiitide tõttu, kes parasiteerivad neutrofiilides.

Valgu alfa-1-antitrüpsiini (AAT) vähesuse korral ei ole neutrofiilis toodetud valk elastaas korralikult inhibeeritud seriini proteaasi inhibiitori alfa-1-antitrüpsiini toimel, mis toob kaasa põletikulises piirkonnas liigsed koekahjustused. Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus on tüüpilisemaid AAT vähesusest tingitud haigusi.

Perekondlik vahemere palavik on haruldane geneetiline haigus, mis põhjustab pidevat põletikulist immuunreaktsiooni. See väljendub perioodiliselt ilmnevas palavikus, liigese-, kõhu- ja lihasevaludes ning põhjustab lõpuks amüloidoosi.^[28] Perekondlik vahemere palavik on autosoomne retsessiivne haigus, mida põhjustab mutatsioon MEFV geenis, millelt ekspresseeritud valk esineb põhiliselt neutrofiilides.

Anaplasma phagocytophilum

Oletatakse, et bakteri Anaplasma phagocytophilum elutsükkel organismis võib häirida neutrofiilidel fagotsütoosi, samuti viibib apoptoos. Anaplasma phagocytophilum muudab rakkudevahelist suhtlust nii, et suureneks IL-1 ja IL-8 tsütokiinide osakaal, ning see omakorda signaliseerib neutrofiilide tõmmet Anaplasma phagocytophilumi sulundkehakestesse.

Anaplasma phagocytophilum võib põhjustada inimese granulotsütaarset anaplasmoosi.

Maohammustus

 Pikemalt artiklis Maohammustus#Tsütokiinid ja maohammustus

Maohammustuse (sh mürkmao hammustuse) korral vabaneb hammustada saanu erinevatest organismi rakkudest, nagu makrofaagid, neutrofiilid, eosinofiilid, basofiilid, lümfotsüüdid jt, hulgaliselt tsütokiine ja ka teisi bioloogiliselt aktiivseid signaal- ja vahendajaaineid, nagu prostaglandiinid, hapnikuradikaalid, lämmastikoksiid (NO), tromboksaanid, leukotrieenid ja ka vere ensüümi mediaatorid jpt.^[29]

Staphylococcus aureus

Arvatakse, et neutrofiilid osalevad ka bakteri Staphylococcus aureuse elimineerimisel, kuid bakter on vastukaaluks töötanud välja mitmed kaitsemehhanismid^[30] ja võib neutrofiilide sees paljunemisvõimeliseks jääda.^[31]

Tuberkuloosi mükobakter ja tuberkuloos

Tuberkuloosi mükobakteri ja neutrofiilide vahelised suhted pole päris selged. Arvatakse, et tuberkuloosi haigestunute kopsukoes on neutrofiilide liikumisel mitu funktsiooni: nad üritavad mükobaktereid tappa – opsonisatsiooni teel, kuid mükobakterite edasine seisund on teadmata; arvatakse, et koos osaletakse granuloomide tekkes.

Ajaloolist

Nende rakkude esmakirjeldajaks peetakse Paul Ehrlihi.^[32][33]

Vaata ka

• basofiilsed granulotsüüdid
• Imetajate rakutüüpide loetelu
• Tumor-Associated Neutrophils (kasvajaga seotud neutrofiilid)

Viited

1. Bertram TA., Neutrophilic leukocyte structure and function in domestic animals., Adv Vet Sci Comp Med. 1985;30:91–129., veebiversioon (vaadatud 02.02.2015)(inglise keeles)
2. Witko-Sarsat, V; Rieu P, Descamps-Latscha B, Lesavre P, Halbwachs-Mecarelli L (2000). "Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects" Lab Invest 80 (5): 617–53. PMID 10830774
3. Klebanoff, SJ; Clark, RA (1978). The Neutrophil: Function and Clinical Disorders. Elsevier/North-Holland Amsterdam. ISBN 0-444-80020-4
4. Nathan, C (Mar 2006). "Neutrophils and immunity: challenges and opportunities" Nature Reviews Immunology 6 (March): 173–82 PMID 16498448
5. "Inimese füsioloogia ja anatoomia", lk 175:2011
6. Murphy, Kenneth; Travers, Paul; Walport, Mark. (2008). "Immunobiology, Seventh Edition": 88–89
7. Cohen, Stephen. Burns, Richard C. "Pathways of the Pulp" 8th Edition. St. Louis: Mosby, Inc. 2002. page 465
8. "Meditsiinisõnastik" 515:2004.
9. Bionumbers database, diameter of neutrophil
10. Zucker-Franklin. (1988). "Atlas of Blood Cells" p. 168
11. Zucker-Franklin. (1988). "Atlas of Blood Cells" p. 170.
12. Edwards, Steven W. (1994). "Biochemistry and physiology of the neutrophil" Cambridge University Press. p. 6. ISBN 0-521-41698-1
13. "Inimese füsioloogia ja anatoomia", lk 174:2011
14. Pillay J, den Braber I, Vrisekoop N, Kwast LM, de Boer RJ, Borghans JA, Tesselaar K, Koenderman L. "In vivo labeling with 2H2O reveals a human neutrophil lifespan of 5.4 days" Blood. 2010 Jul 29;116(4):625-7.
15. Wheater, Paul R.; Stevens, Alan (2002). "Wheater's basic histopathology: a colour atlas and text" ISBN 0-443-07001-6
16. Charles N. Serhan, Peter A. Ward, Derek W. Gilroy (2010). "Fundamentals of Inflammation" Cambridge University Press. pp. 53–54
17. Ear T, McDonald PP (2008). "Cytokine generation, promoter activation, and oxidant-independent NF-kappaB activation in a transfectable human neutrophilic cellular model" BMC Immunol. 9: 14.
18. Hickey, MJ; Kubes P (2009). "Intravascular immunity: the host–pathogen encounter in blood vessels" Nature Reviews Immunology (Nature Publishing Group) 9 ((5)): 364–75. ISBN 0-521-88729-1
19. Segal, AW (2005). "How neutrophils kill microbes" Annu Rev Immunol 9 ((5)): 197–223. PMID 15771570
20. Murphy, Kenneth; Travers, Paul; Walport, Mark (2008) "Immunobiology, Seventh Edition": 48
21. Brinkmann, Volker; Ulrike Reichard, Christian Goosmann, Beatrix Fauler, Yvonne Uhlemann, David S. Weiss, Yvette Weinrauch, Arturo Zychlinsky (5 March 2004). "Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria" Science (AAAS) 303 (5663): 1532–1535. PMID 15001782
22. Clark SR, Ma AC, Tavener AS, McDonald B, Goodarzi Z, Kelly MM, Patel KD, Chakrabarti S, McAvoy E, Sinclair GD, Keys EM, Allen-Vercoe E, DeVinney R, Doig CJ, Green FHY and Kubes P (Apr 2007). "Platelet Toll-Like Receptor-4 Activates Neutrophil Extracellular Traps to Ensnare Bacteria in Endotoxemic and Septic Blood" Nature Medicine (Nature Publishing Group) 13 ((4)): 463–9. PMID 17384648
23. Fuchs, TA; Brill, A, Duerschmied, D, Schatzberg, D, Monestier, M, Myers DD, Jr, Wrobleski, SK, Wakefield, TW, Hartwig, JH, Wagner, DD (Sep 7, 2010). "Extracellular DNA traps promote thrombosis" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (36): 15880–5. PMID 20798043
24. Brill, A; Fuchs, TA, Savchenko, A, Thomas, GM, Martinod, K, De Meyer, SF, Bhandari, AA, Wagner, DD (Nov 1, 2011). "Neutrophil Extracellular Traps Promote Deep Vein Thrombosis in Mice" Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 10 (1): 136–44. PMID 22044575
25. Borissoff, JI; ten Cate, H (September 2011). "From neutrophil extracellular traps release to thrombosis: an overshooting host-defense mechanism?" Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 9 (9): 1791–4. PMID 21718435
26. Fujiwara H, Yamazaki T, Uzawa A, Nagata K, Kobayashi Y., Transient infiltration of neutrophils into the thymus following whole-body X-ray irradiation in IL-10 knockout mice., Biochem Biophys Res Commun. 2. mai 2008 ;369(2):432-6. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.02.043., veebiversioon (01.02.2015)(inglise keeles)
27. Laine Trapido. "Meditsiiniterminite lühendeid". AS Medicina, Tallinn, 2007, lk 253, ISBN 978-9985-829-79-0.
28. Ozen, S (Jul 2004). "Familial mediterranean fever: revisiting an ancient disease" European Journal of Pediatrics 162 (7–8): 449–54. PMID 12751000
29. E. VORONOV, R. N. APTE, S. SOFER, THE SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME RELATED TO THE RELEASE OF CYTOKINES FOLLOWING SEVERE ENVENOMATION, Journal of Venomous Animals and Toxins, ISSN 0104-7930, J. Venom. Anim. Toxins, 5. väljaanne, nr 1, Botucatu 1999, veebiversioon (vaadatud 23.01.2014) (inglise keeles)
30. Spaan AN, Surewaard BG, Nijland R, van Strijp JA., Neutrophils versus Staphylococcus aureus: a biological tug of war., Annu Rev Microbiol. 2013;67:629-50. doi: 10.1146/annurev-micro-092412-155746. PMID 23834243, veebiversioon (vaadatud 02.02.2015) (inglise keeles)
31. Hattie D. Gresham, Jon H. Lowrance, Tony E. Caver, Bridget S. Wilson, Ambrose L. Cheung ja Frederik P. Lindberg, Survival of Staphylococcus aureus Inside Neutrophils Contributes to Infection, doi: 10.4049/​jimmunol.164.7.3713, The Journal of Immunology, 1. aprill 2000, 164. väljaanne, nr 7, lk 3713–3722, veebiversioon (vaadatud 02.02.2015) (inglise keeles)
32. Niels Borregaard ja Jack B. Cowland, http://www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/89/10/3503.full.pdf?sso-checked=true Granules of the Human Neutrophilic Polymorphonuclear Leukocyte, Blood, 89. väljaanne, nr 10, (15.mai), 1997: lk 3503–3521, veebiversioon (vaadatud 02.02.2015)(inglise keeles)
33. P. Ehrlich ja A. Lazarus, "Histology of the Blood Normal and Pathological", lk 75, tõlkija W. Myers, CAMBRIDGE: AT THE UNIVERSITY PRESS. 1900, veebiversioon (vaadatud 02.02.2015)(inglise keeles)

Välislingid

Portaal Meditsiin

• Sissekanne Terminologia Histologicass, H2.00.04.1.02012: Neutrophilus. Neutrofiil
• Borregaard N., Development of neutrophil granule diversity., Ann N Y Acad Sci. 15. detsember 1997 ;832:62-8. PMID 9704037
• Heinzelmann M, Mercer-Jones MA, Passmore JC., Neutrophils and renal failure., Am J Kidney Dis. august 1999;34(2):384-99. PMID 10430993
• Véronique Witko-Sarsat, Philippe Rieu, Béatrice Descamps-Latscha, Philippe Lesavre ja Lise Halbwachs-Mecarelli, Neutrophils: Molecules, Functions and Pathophysiological Aspects, Lab Invest 2000, 80:617–653
• Kai Hübel, David C. Dale, Andreas Engert ja W. Conrad Liles, Current Status of Granulocyte (Neutrophil) Transfusion Therapy for Infectious Diseases, J Infect Dis. (2001) 183 (2): 321–328. doi: 10.1086/317943
• Moraes TJ, Zurawska JH, Downey GP., Neutrophil granule contents in the pathogenesis of lung injury., Curr Opin Hematol. jaanuar 2006;13(1):21-7.