Nicotinamidadenindinukleotid-Kinase 2, mitochondrial (NADK2), ist ein mitochondriales Enzym, das vom menschlichen NADK2-Gen kodiert wird. In Eukaryoten erhält
Nicotinamidadenindinukleotid-Kinase 2, mitochondrial (NADK2), ist ein mitochondriales Enzym, das vom menschlichen NADK2-Gen kodiert wird. In Eukaryoten erhält es den mitochondrialen NADP(H)-Pool aufrecht, indem es NAD+ und NADH phosphoryliert.[1] NADPH spielt eine zentrale Rolle im mitochondrialen Stoffwechsel, indem es die Reduktionskraft für den Schutz vor oxidativem Stress und für die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFAS), die Prolinbiosynthese, den Lysinabbau und die Beta-Oxidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren bereitstellt.[2][1] NADK2 wurde beim Menschen in 2012 von Ohashi et al. identifiziert, mehr als ein Jahrzehnt nach seinem cytosolischen Gegenstück NADK1.[1] Mutationen im NADK2-Gen verursachen eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung namens NADK2-Mangel.[3]
NADK2 katalysiert die folgenden Reaktionen:[1]
Die NADH-Kinase-Aktivität von NADK2 weist eine mit seiner NAD+-Kinase-Aktivität vergleichbare katalytische Effizienz auf.[1]
NADK2 unterscheidet sich von anderen NAD-Kinasen durch eine zusätzliche strukturelle Einfügung, die seinen Zusammenbau verändert.[4] Während die meisten NAD-Kinasen Tetramere bilden, liegt NADK2 als stabiles Homodimer vor.[4] Dies hat zur Folge, dass seine Aktivität relativ konstant bleibt und im Gegensatz zu anderen NAD-Kinasen nicht durch Oligomerisierung ansteigt.[4]
Da NADP(H), das in oxidierter (NADP+) und reduzierter (NADPH) Form vorkommt, die mitochondriale Membran nicht passieren kann, unterhalten eukaryotische Zellen getrennte cytosolische und mitochondriale NADP(H)-Pools, die durch spezifische NAD-Kinasen aufrechterhalten werden.[1] In den Mitochondrien katalysiert NADK2 die Phosphorylierung von NAD+ zu NADP+ und kann darüber hinaus auch NADH zu NADPH phosphorylieren.[1] Das durch NADK2 oder durch Oxidation von NADPH gebildete NADP+ wird durch Enzyme wie NNT, GLUD1, ME2, ALDH1L2 und IDH2 wieder zu NADPH reduziert.[2] Im Gegensatz dazu ermöglicht die Verwendung von NADH als Substrat, dass NADK2 mitochondriales NADPH direkt und schnell erzeugt, allerdings unter Verbrauch von ATP.[5] Diese Reaktionen erhalten einen überwiegend reduzierten NADPH-Pool aufrecht, der Elektronen für zentrale mitochondriale Prozesse bereitstellt.[2] Da Mitochondrien aufgrund der in der Elektronentransportkette entstehenden reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) eine bedeutende Quelle oxidativen Stresses sind, sind sie für den antioxidativen Schutz auf NADPH angewiesen.[6] Mitochondriales NADPH erfüllt diese Rolle, indem es Glutathion und Thioredoxin über die Glutathionreduktase bzw. Thioredoxinreduktase regeneriert und so zur Entgiftung von ROS beiträgt.[7] Darüber hinaus treibt NADPH die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFAS) über Enzyme wie MECR an und trägt damit zur Proteinlipoylierung sowie zur mitochondrialen Translation, zum Elektronentransportkettenzusammenbau und zur Funktionalität des Citratzyklus bei.[2] Zusätzlich wird NADPH von Enzymen wie der Pyrrolin-5-carboxylat-Synthase (P5CS) in der Prolinbiosynthese, der Alpha-Aminoadipat-Semialdehyd-Synthase (AASS) im Lysinabbau sowie der 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase 1 (DECR1) im Hilfsweg der mitochondrialen Beta-Oxidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren genutzt.[1]
Rezessive Mutationen im NADK2-Gen verursachen eine angeborene Stoffwechselerkrankung mit dem Namen NADK2-Mangel, die durch neurologische Symptome wie Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, Ataxie und Enzephalopathie gekennzeichnet ist.[3] Betroffene zeigen zudem Stoffwechselauffälligkeiten, wie Hyperlysinämie und eine gestörte Fettsäureoxidation mit erhöhten C10:2-Carnitin-Spiegeln, was auf einen sekundären 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase-Mangel hindeutet.[1]
Krebszellen sind erhöhtem oxidativem Stress ausgesetzt und daher in hohem Maße auf mitochondriales NADPH angewiesen, um das Redoxgleichgewicht aufrechtzuerhalten.[5] NADK2 ist für die mitochondriale NADPH-Produktion essenziell und wurde daher als potenzielles Ziel vorgeschlagen, um oxidativen Stress zu erhöhen und Krebszellen für Apoptose zu sensibilisieren.[5] Ein Mangel an NADK2 beeinträchtigt zudem die Prolinbiosynthese, wodurch Krebszellen für ihre Proliferation auf exogenes Prolin angewiesen werden.[8]
NADK2 wurde mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.[9] Tau-Oligomere erhöhen die NADK2-Expression in menschlichen Neuronen, was zu einer gesteigerten mitochondrialen NADPH-Produktion führt, was wiederum die LRP1-Expression erhöht und die Tau-Aufnahme fördert, wodurch ein sich selbst verstärkender Kreislauf entsteht.[9]
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