Am 26. Mai 2006 wurde seine Nominierung zum Innenminister vom Senat bestätigt, und er trat noch am selben Tag sein neues Amt an. Wenige Stunden zuvor war er als Gouverneur von Idaho zurückgetreten. Mit dem Ende von George W. Bushs Präsidentschaft schied auch Kempthorne im Januar 2009 aus der Regierung aus.