1856: William Henry Perkin se pokusil připravit chinin oxidací N-allyltoluidinu, když se domníval, že dva ekvivalenty této látky se souhrnným vzorcem C10H13N se třemi ekvivalenty kyslíku vytvoří jeden ekvivalent C20H24N2O2 (souhrnný vzorec chininu) a jeden ekvivalent vody.[2] Jeho oxidační reakce dalších toluidinů vedly k objevu mauveinu. Průmyslový význam mauveinu vedl ke vzniku chemického průmyslu.
1907: Paul Rabe našel správný strukturní vzorec chininu.[3]
1918: Paul Rabe a Karl Kindler vytvořili chinin z chinotoxinu[4] obrácením Pasteurovy reakce. Nedostatek experimentálních důkazů byl téměř o století později předmětem sporů.
Prvním krokem je zde reakce bromnanu sodného s chinotoxinem za vzniku N-bromovaného meziproduktu s pravděpodobnou strukturou 2. Následuje oxidaceethoxidem sodným v ethanolu. V zásaditém reakčním prostředí dochází k přeměně chininonu na chinidinon přes enolový meziprodukt a k mutarotaci. Ve třetím kroku se redukuje keton práškovým hliníkem a ethoxidem sodným v ethanolu a vzniká chinin.
1939: Rabe a Kindler prozkoumali vzorek, který zbyl z experimentů z roku 1918 a izolovali a identifikovali chinin a jeho diastereomerychinidin, epichinin a epichinidin.[5]
1943: Vladimir Prelog a M. Proštenik přeměnili allylpiperidinový derivát homomerochinen na chinotoxin.[6] Homomerochinen byl vytvořen v několika krocích z cinchoninu (podobného chinidinu ale neobsahujícího methoxy skupinu):
1944: Robert Burns Woodward a W. E. Doering popsali syntézu chininu[7] z 7-hydroxyisochinolinu. Přestože tuto práci popsali jako totální syntézu chininu, tak ve skutečnosti vytvořili racemický homomerochinen, poté následovala o několik roků dříve Prelogem popsaná přeměna na chinotoxin (enantiomerně čistý po chirálním rozlišení).
1945: Woodward a Doering vydali další článek ohledně chininu.[8]
1974: Kijosi Kondo a Fumio Mori připravili racemický vinyl-gama-lakton, který se stal výchozím materiálem při Storkově totální syntéze z roku 2001.[9]
2007: Jeffrey I. Seeman v 30stránkovém článku potvrdil správnost Woodwardovy–Doeringovy–Rabeovy–Kindlerovy totální syntézy.[12]
2008: Byla potvrzena Rabeova příprava chininu z d-chinotoxinu.[13]
2018: Nuno Maulide se svými spolupracovníky popsal totální syntézu chininu s využitím aktivace vazby uhlík-vodík a vytvořil analogy s lepší protimalarickou aktivitou.[14]
Storkova totální syntéza
Storkova syntéza chininu začíná u (S)-4-vinylbutyrolaktonu 1, získaného chirálním rozlišením; k tvorbě všech stereogenních center se používá asymetrická indukce a součástí syntézy nejsou žádné asymetrické kroky.
Woodwardova–Doeringova syntéza zahrnuje vytvoření chinuklidinového řetězce z 7-hydroxyisochinolinu (známého od roku 1895) 3 přeměnou stabilního aromatickéhoheterocyklu na plně nasycený bicyklický kruh ve dvou krocích.
↑The Total Synthesis of Quinine R. B. Woodward and W. E. Doering Journal of the American Chemical Society; 1945; 67(5) pp 860 - 874; DOI:10.1021/ja01221a051Je zde použita šablona {{DOI}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑SYNTHESIS OF γ-LACTONES BY THE CONDENSATION OF 2-ALKENE-1,4-DIOLS WITH ORTHOCARBOXYLIC ESTERS Kiyosi Kondo and Fumio Mori Chemistry Letters Vol.3 (1974), No.7 pp.741-742 DOI:10.1246/cl.1974.741Je zde použita šablona {{DOI}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Synthesis and Absolute Configuration of the Acetalic Lignan (+)-Phrymarolin Fumito Ishibashi and Eiji Taniguchi Bulletin of the Chemical Society of Japan Vol.61 (1988), No.12 pp.4361-4366 DOI:10.1246/bcsj.61.4361Je zde použita šablona {{DOI}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑The First Stereoselective Total Synthesis of Quinine Gilbert Stork, Deqiang Niu, A. Fujimoto, Emil R. Koft, James M. Balkovec, James R. Tata, and Gregory R. Dake Journal of the American Chemical Society; 2001; 123(14) pp 3239 - 3242; DOI:10.1021/ja004325rJe zde použita šablona {{DOI}} označená jako k „pouze dočasnému použití“..
↑Communication Rabe Rest in Peace: Confirmation of the Rabe–Kindler Conversion of d-Quinotoxine to Quinine: Experimental Affirmation of the Woodward–Doering Formal Total Synthesis of Quinine Aaron C. Smith, Robert M. Williams Angewandte Chemie International Edition 2008, 47, 1736–1740 DOI:10.1002/anie.200705421Je zde použita šablona {{DOI}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑C–H Activation Enables a Concise Total Synthesis of Quinine and Analogues with Enhanced Antimalarial Activity D. H. O'Donovan et al. Angewandte Chemie International Edition 2018DOI:10.1002/anie.201804551Je zde použita šablona {{DOI}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.