Narodila se v New Yorku herečce Tippi Hedrenové a producentovi a herci Peteru Griffithovi. Rodiče se rozvedli, když jí byly čtyři roky. Otec se oženil znovu, s modelkou Nanitou Greene a měl další dvě děti. Matka si vzala producenta Noaha Marshalla, takže Melanie vyrůstala se třemi nevlastními bratry.
Ve čtrnácti letech začala chodit s dvaadvacetiletým Donem Johnsonem, který hrál s její matkou ve filmu. O čtyři roky později se za něj provdala v Las Vegas, ale jejich manželství vydrželo jen šest měsíců.
V září 1981 se provdala za herce Stevena Bauera, 22. srpna 1985 se jim narodil syn Alexander Griffith Bauer. V roce 1987 se manželé rozvedli. Po tomto manželství měla problémy s alkoholem, ze kterých ji dostal bývalý manžel Don Johnson. Toho si v roce 1989 znovu vzala a mají spolu dceru Dakotu Johnsonovou (nar. 1989). O šest let později Johnsona opustila kvůli zneužívání prášků. Později se za ním na chvíli vrátila, ale krátce nato ho znovu opustila kvůli Antoniu Banderasovi. Rozvod s Johnsonem byl ukončen v únoru 1996, v květnu si vzala Banderase a v září se jim narodila dcera Stella. Manželství skončilo v roce 2015.
S herectvím začínala už v devíti měsících v reklamě. První velkou roli získala ve filmu Noc postupuje, ve kterém jako sedmnáctiletá odehrála několik nahých scén. Díky tomu získala pozornost a další role ve filmech Úsměv, Návrat Lew Harpera a Jeden na jednoho.
V roce 1984 hrála v thrilleru Dvojník, díky kterému získala roli ve filmu Něco divokého. Úspěch jí přinesla postava Tess McGillové ve filmu Podnikavá dívka – za herecký výkon v hlavní roli byla oceněna Zlatým glóbem a nominována na Oscara.
