Prvním významným filmem ve kterém vystupovala byl roku 1996Nádherná Zelená režisérky Coline Serreau. Ve známost vešla rolí ve filmu Gérarda PirèseTaxi z roku 1998. Světovou proslulost jí zajistila hlavní role Édith Piaf ve stejnojmenném česko-francouzsko-britském filmu Oliviera Dahana, za který obdržela roku 2008 řadu ocenění, mimo jiné cenu BAFTA, Césara, Oscara i Českého lva za nejlepší ženskou roli. Stala se první a jedinou osobou, který vyhrála Oscara v kategorii nejlepší herečka za roli ve francouzském filmu.
V roce 2009 si zahrála po boku Johnnyho Deppa ve snímku Veřejní nepřátelé. O rok později obdržela nominaci na cenu Zlatý glóbus za roli ve filmovém muzikálu Nine. V roce 2012 získala obdiv kritiků za hlavní roli ve snímku Na dřeň, za který získala například ocenění Globe de Cristal, Étoile d'Or Award, cenu Sant Jordi, cenu IFTA a cenu pro nejlepší herečku na Havajském mezinárodním filmovém festivalu a byla nominována na Zlatý glóbus, cenu BAFTA, Screen Actors Guild Award, Critics' Choice Award, AACTA Award, Lumiere Award a na cenu César.
Její filmy celosvětově vydělaly na pokladnách kin přes 3 miliardy amerických dolarů. V roce 2014 byla nazvána „nejvýdělečnější francouzskou herečkou 21. století“.