Narodila se 27. ledna 1921 jako nejstarší z pěti dětí na farmě poblíž města Denison v Iowě. Zde vystudovala Denison High School a v roce 1938 také vyhrála místní soutež krásy. Brzy poté se vydala do Los Angeles, kde začala studovat na Los Angeles City College a začala hrát ve mnoha různých studentských představeních.[1] Díky tomu se jí začalo přezdívat „Královna kolejí“ a její fotografie se dostala i na titulní stranu Los Angeles Times.
V té době se také věnovala modelingu a brzy na to, jí přišla nabídka od filmového studia Metro-Goldwyn-Mayer. Zpočátku však hrála pouze vedlejší role a sbírala zkušenosti, ale už v témže roce, co nastoupila, ji přidělili větší roli v muzikálu Babes on Broadway (1941), kde hrála po boku tehdejších hvězd; Judy Garlandové a Mickeyho Rooneyho. Dál hrála čím dál významnější role, a už v roce 1945 se mohla zařadit mezi hollywoodskou elitu.[2]
Její asi nejznámější role přišla o rok později s filmem Život je krásný (1946), který byl ještě mnoho let poté, uváděn jako americká sváteční klasika.[1] Po celá 40. léta byla obsazována do spousty filmů, a většina z nich si vedla dobře u kritiků i publika.
S nástupem 50. let si vedla ještě lépe a dostávala čím dál větší role. Za snímek Odtud až na věčnost (1953) si dokonce odnesla cenu Akademie za nejlepší herečku ve vedlejší roli.
Po dalších mnoha úspěšných filmech si s manželem Tony Owenem v roce 1958 založila vlastní produkční společnost „The Donna Reed Show“ a na dalších 8 let se stal pořad televizním hitem. Mezi lety 1959–1962 byla dokonce pokaždé nominována na cenu Emmy pro nejlepší televizní herečku. V roce 1963 však získala „pouze“ Zlatý glóbus.
Po ukončení produkce v roce 1966 se z showbyznysu na chvíli stáhla a jako protiatomová a protiválečná (válka ve Vietnamu) aktivstka, založila v roce 1967 sdružení „Another Mother for Peace“.[1]
K televizi se vrátila ještě v roce 1984, kde v seriálu Dallas dočasně nahradila Barbaru Bel Gaddesovou a v následující sezóně chtěla pokračovat dál . Z natáčení však byla propuštěna, což znamenalo definitivní konec její kariéry.