Cefafù era un bisbat en el primer mil·lenni, però la data de la seva erecció és incerta. En una llista dels episcopats sicilians de l'any 680 apareix el bisbe Cefafù, juntament amb els de Termes, Tindari, Malta i Lipari.[1] El març del 866 apareix a la Diatiposi (llista romana d'Orient de diòcesis) com a sufragània de l'arquebisbat de Siracusa. Només es coneix un bisbe, Niceto, present al Concili de Constantinoble del 869-870. Durant la dominació àrab la diòcesi de Cefafù va ser suprimida, igual que totes les estructures eclesiàstiques de l'illa.
La diòcesi va ser restaurada el 4 de setembre de 1131 per l'antipapaAnaclet II a petició de Roger II de Sicília. Originalment era sufragània de l'arxidiòcesi de Messina. L'any abans Roger havia triat com a bisbe a Iocelmo, però no va rebre l'aprovació de la Santa Seu i mai va ser consagrat, així com els seus successors immediats.
Originalment, el bisbe era el prior del capítol, que seguia la regla monàstica. El capítol s'havia erigit el juny del mateix 1131, com a filial del monestir dels canonges agustins del monestir calabrès de Santa Maria de Bagnara.
La diòcesi tenia un vast poder temporal gràcies a les bases feudals de Roger II de 1145 disposava d'un considerable territori. Durant alguns segles des de la creació de la diòcesi també van conviure a la litúrgia de la catedral els ritus llatí i bizantí. Pel que fa al ritu llatí, se sap que s'adoptà el Librus Cantus Chori del monestir benedictí de St. Gallo, ja aprovat pel monestir de Bagnara.
El dret de nomenar bisbes, sota el règim sicilià de la legació apostòlica de Sicília, li corresponia al sobirà, amb la confirmació de la Santa Seu: l'exercici d'aquest dret en el temps va ocasionar alguns conflictes, de manera que alguns bisbes elegits no van ser confirmats. En realitat, els candidats eren ser elegits pel capítol i després nomenats pel rei.
Bosone de Gorram va ser el primer bisbe legítim, aprovat per la Santa Seu en 1157, que va acabar el cisma d'Anaclet II. El 9 d'abril de 1171 l'erecció de la diòcesi va ser confirmada amb la butllaQuoniam sicut rerum del PapaAlexandre III.
A principis del segle xiii va sorgir la primera obra de caritat de la diòcesi: un hospici per als pobres.
El 1546 es va obrir una casa de repòs per als malalts, gestada per l'arxiconfraternitat de la Santíssima Annunciació.
Després del Concili de Trento les tradicions litúrgiques pròpies de la diòcesi van haver de donar pas a l'homologació del ritu romà. En el seu lloc, no s'adaptà la creació de les parròquies: les esglésies de la diòcesi van ser confiades a vicaris curats, mentre que el bisbe era l'únic sacerdot de la diòcesi. Aquesta organització pastoral centralitzada s'havia estès a altres diòcesis a Sicília, com la de Catània. El bisbe Francesco Gonzaga establí el 1588 del seminari de la diòcesi.
En 1635 va sorgir una altra obra de caritat: un orfenat per a nenes pobres. El 1648 es va establir un mont de pietat, dedicada a Sant Didaco, els guanys del qual van ser utilitzats per pagar l'hospital.
El 22 de setembre de 1671 el capítol de la catedral va ser secularitzat per una butlla del Papa Lleó X.
Cap al final del segle, durant l'episcopat de Gioacchino Castelli, els bisbes es van retirar de la gestió de l'hospital, des de llavors reservat a l'autoritat civil i l'arxiconfraternitat de l'Anunciació.
A la segona meitat del segle xix la diòcesi constituïa una sola parròquia, i el bisbe era l'únic pastor. La diòcesi va aconseguir salvar de l'incamerament els béns episcopals requerits per la llei n.3838 de 1867 que mostra que el bisbe era, de fet, l'únic sacerdot de la diòcesi i que els béns es dedicaven a la cura d'ànimes.
En les dues últimes dècades del segle van néixer les primeres empreses obreres catòliques, incrementant-se després de l'encíclicaRerum Novarum de 1891. El bisbe d'Alessandro, però, no estava interessat en la problemàtica social i mentre l'Opera dei Congressi va tenir una tasca lenta i incompleta de difusió amb la insatisfacció per l'administració de les obres socials. Sever va ser també el successor d'Alessandro, Anselmo Evangelista Sansoni, que considerava sospitoses totes les associacions laicals, fins i tot els que es trobaven lluny del temut socialisme. Però precisament aquest temor va portar a la difusió d'obres de caritat tradicionals.
