Hạt giống số 3 Tracy Austin đánh bại Martina Navratilova 1–6, 7–6(7–4), 7–6(7–1) trong trận chung kết giành chức vô địch Đơn nữ tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 1981. Hạt giống số 1 Chris Evert là đương kim vô địch, tuy nhiên thất bại ở bán kết trước Martina Navratilova. Trận thua đã chấm dứt chuỗi 6 trận chung kết Mỹ Mở rộng liên tiếp của Evert.
Các tay vợt xếp hạt giống được liệt kê bên dưới. Tracy Austin là nhà vô địch; các tay vợt khác hiển thị vòng mà họ bị loại.