У районі 2 селищних і 19 сільських рад; 2 селища міського типу і 55 сіл.
13 серпня 2015 року на території району утворено дві об'єднані територіальні громади — Летичівську (Летичів і 13 сільрад) та Меджибізьку (Меджибізька селищна і 6 сільських рад).
Селища міського типу Летичів і Меджибіж — одні з найдавніших поселень на Поділлі. Перші писемні згадки про Летичів датують 1265 роком, а про Меджибіж — 1146 роком. У ХІІ-ХІІІ ст. територія сучасного Летичева входила до складу Болохівської землі. Захопивши у 1362 році край, литовські феодали будують у Летичеві фортецю, яка з 1411 року згадується в різних документах. З 1429 року Летичів віднесено до категорії міст.
Після загарбання Західного Поділля шляхетською Польщею (1434 р.) Летичів стає повітовим центром Подільського воєводства. У 1466 році королівський уряд надає Летичеву магдебурзьке право.
Після приєднання Поділля до Російської імперії з травня 1795 року Летичів стає повітовим містом Подільського намісництва, а з грудня 1796 року — Подільської губернії. 1796 року затверджується герб Летичева.
В кінці XIX ст. в Летичеві налічувалось 641 будинок, 80 лавок, 14 постоялих будинків, проживало 8731 чоловік населення. За даними статистики, в 1905 році промисловість Летичева складалася з 15 підприємств. За числом працюючих найбільшими вважалися: пивоварний завод, тютюнова фабрика, млин.
За реформою 1922–1925 років відбувся перехід 4-ступеневої (губернія-повіт-волость-село) до 3-ступеневої (округ-район-село) системи управління. Летичів стає районним центром.
У 1923 році у сучасних межах Летичівського району було створено Летичівський і Меджибізький райони.
У 1926 році в Летичеві працювали два млини, тютюнова і гільзові фабрики, цегельний і пиво-медовий завод, кар'єр з добування вапняку та інші підприємства.
В 1932–1933 район потерпає від результатів політики колективізації, що дістали назву Голодомору в Україні.
Протягом перших п'ятирічок значно зросло виробництво промислової продукції. Її випуск у 1940 році збільшився у 40,9 раз порівняно з 1913 роком.
Після впертих боїв 17 липня 1941 року радянські війська залишили Летичів.
Німці вбили і замучили в Летичеві понад 7 тис. осіб. У концтаборі, влаштованому за мурами монастиря, вони закатували і вбили понад 2 тисячі полонених солдат і офіцерів Червоної Армії. На каторжні роботи було вивезено понад 2,5 тисячі юнаків і дівчат.
23 березня1944 року війська 18-ї армії 1-го Українського фронту захопили смт. Летичів. У березні 1944 року відновили діяльність райком КП(б) України та виконком районної Ради депутатів трудящих. Збитки, заподіяні гітлерівцями народному господарству Летичівщини становили 100 млн крб. Не повернулися з війни до своїх домівок 3712 летичівців. Понад 400 летичівців, що брали участь у війні на боці СРСР, було відзначено радянськими нагородами. А п'ятьом уродженцям краю було надано звання Героя Радянського Союзу.
У 1959 році до Летичівського району було приєднано Вовковинецький район[1], у 1960 — Деражнянський, Старосинявський та Меджибізький райони.
У 1967 році Деражнянський і Старосинявський райони знову стали окремими районами.
З 24 серпня1991 року район є адміністративно-територіальною одиницею незалежної України.
25 травня 2014 року відбулися Президентські вибори України. У межах Летичівського району були створені 52 виборчі дільниці. Явка на виборах складала — 74,36% (проголосували 17 423 із 23 431 виборців). Найбільшу кількість голосів отримав Петро Порошенко — 54,04% (9 415 виборців); Юлія Тимошенко — 21,74% (3 788 виборців), Олег Ляшко — 11,24% (1 958 виборців), Анатолій Гриценко — 4,28% (745 виборців). Решта кандидатів набрали меншу кількість голосів. Кількість недійсних або зіпсованих бюлетенів — 0,88%. [4]
Згідно з даними управління культури, туризму і курортів Хмельницької облдержадміністрації перебуває 94 пам'ятки історії. Зокрема це три могили жертв голодомору, могили У. Кармалюка та І.Бешта, могила воїна УПА, могила жертв голокосту, 7 ДОТів, місце розташування концтабору військовополонених, 54 пам'ятки — могили вояків Червоної Армії та пам'ятні знаки на честь воїнів-односельчан.
У Летичівському районі Хмельницької області згідно з даними управління культури, туризму і курортів Хмельницької облдержадміністрації перебуває 4 пам'ятки архітектури.
