Холестерол

Холестерол
Систематична назва	(3β)-холест-5-ен-3-ол
Інші назви	Холестерин
Ідентифікатори
Номер CAS	57-88-5
PubChem	5997
Номер EINECS	200-353-2
DrugBank	DB04540
KEGG	D00040
Назва MeSH	Cholesterol
ChEBI	16113
RTECS	FZ8400000
SMILES	C[C@H](CCCC(C)C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CC=C4[C@@]3(CC[C@@H](C4)O)C)C
InChI	InChI=1S/C27H46O/c1-18(2)7-6-8-19(3)23-11-12-24-22-10-9-20-17-21(28)13-15-26(20,4)25(22)14-16-27(23,24)5/h9,18-19,21-25,28H,6-8,10-17H2,1-5H3/t19-,21+,22+,23-,24+,25+,26+,27-/m1/s1
Номер Бельштейна	2060565
Номер Гмеліна	550297
Властивості
Молекулярна формула	C27H46O
Молярна маса	386,65 г/моль
Зовнішній вигляд	білий кристалічний порошок
Густина	1,052 г/см^3
Тпл	148–150° C
Ткип	360° C
Розчинність (вода)	0,095 мг/л (30° C)
Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа)
Інструкція з використання шаблону
Примітки картки

Типи жирів у їжі
Ненасичені жири Мононенасичені жирні кислоти ω−7^[en] ω−9 Поліненасичені жирні кислоти ω−3 ω−6 Трансжири Насичені жирні кислоти Переетерифіковані жири^[en]
Дивіться також
Жирні кислоти Незамінні жирні кислоти Тригліцериди Холестерол
п о р

Холестеро́л (іноді холестерин; англ. cholesterol) — речовина з групи стеролів. У значних кількостях міститься в нервовій та жировій тканинах, печінці тощо. У хребетних тварин і людини — біохімічний попередник стероїдних гормонів, жовчних кислот, ліпопротеїнів (сполук, у формі яких ліпіди транспортуються по організму) та вітаміну D^[1]. Надлишок холестеролу в організмі людини призводить до утворення жовчних каменів, відкладення холестеролу на стінках судин, порушення обміну речовин.

Історія

1769 року Франсуа Пулетьє де ла Саль отримав з жовчних каменів густу білу речовину («жировіск»), що мала властивості жирів. У чистому вигляді холестерол уперше виділив хімік Антуан-Франсуа де Фуркруа в 1789 році. Хімік Мішель-Ежен Шеврель, що теж отримав цю сполуку 1815 року, назвав її холестерином. У 1859 році Марселен Бертло встановив, що холестерин належить до класу спиртів, тому відповідно до номенклатури його назва має утворюватися з суфіксом -ол. У французькій хімічній термінології відразу ж було прийняте нове найменування холестерол, але стара, некоректна з наукового погляду, назва збереглась у деяких мовах.

Фізіологія

Холестерол необхідний усім тваринам і кожна клітина може синтезувати його через складний процес із 37 кроків. Цей процес починається з перших 18 кроків перетворення мевалонату або HMGCR (3-гідрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктази), мішені статинів. Далі йдуть 19 кроків із перетворення отриманого ланостерину в холестерол.

Чоловік вагою 68 кг (150 lb) зазвичай синтезує приблизно 1 грам холестеролу на день, а в його тілі міститься всього 35 грамів, які здебільшого є частиною клітинної мембрани. Щоденно типовий чоловік-американець отримує 307 мг холестеролу з їжі^[2].

Більшість спожитого холестеролу естерифікована, через що він погано всмоктується кишкою. Організм також компенсує недостатнє поглинання спожитого холестеролу шляхом зниження синтезу власного^[3]. Через це холестерол із їжі після 7-10 годин після споживання має незначний, якщо взагалі має, вплив на концентрацію холестеролу в крові^[4]. Однак, протягом перших 7 годин після споживання холестеролу, оскільки абсорбовані жири розносяться по тілу по міжклітинній рідині різними ліпопротеїнами (вони транспортують усі жири по рідині поза клітинами), концентрація зростає^[5].

Рослини виробляють дуже мало холестеролу^[6]. У більших кількостях вони виробляють фітостерини, хімічно подібні речовини, які можуть конкурувати з холестерином за реабсорбцію в кишковому тракті, таким чином потенційно знижуючи його реабсорбцію^[7]. Коли клітини слизової оболонки кишечника поглинають фітостерини замість холестеролу, вони зазвичай виділяють молекули фітостерину назад у шлунково-кишковий тракт, що є важливим захисним механізмом. Споживання фітостеринів природного походження, які складаються з рослинних стеролів і станолів, варіюється між ≈200–300 мг/доба, задежно від харчових звичок^[8]. Деякі спеціально розроблені вегетаріанські експериментальні дієти дають понад 700 мг/день^[9].

Функція в клітинах

Мембрани

Холестерол становить 30 % усіх тваринних клітинних мембран. Це необхідно для утворення та підтримки мембран і це регулює текучість мембрани у діапазоні низьких температур. Гідроксильна група кожної молекули холестеролу взаємодіє з молекулами води, що оточує мембрану, як і полярні головки мембранних фосфоліпідів і сфінголіпідів, коли великий стероїдний і вуглеводневий ланцюг вбудовується в мембрану разом із неполярним ланцюгом жирних кислот із інших ліпідів. Через взаємодію з фосфоліпідними ланцюгами жирних кислот холестерол збільшує щільність мембрани, що змінює текучість мембрани^[10] і підтримує її цілісність, через що тваринним клітинам не потрібно утворювати клітинну оболонку (як більшості рослин і бактерій). Мембрана залишається міцною, але не жорсткою, що дозволяє клітинам тварин змінювати форму, а тваринам рухатися.

Структура тетрациклічного кільця холестеролу сприяє текучості клітинної мембрани, оскільки молекула перебуває у транс-конформації, роблячи усю молекулу холестеролу окрім бічних ланцюгів жорстким і пласким^[11]. Виконуючи цю структурну роль, холестерин також знижує проникність плазматичної мембрани для нейтральних розчинених речовин^[12], йонів водню та йонів натрію^[13].

Презентація субстрата

Холестерол регулює біологічний процес презентації субстрата і ферменти, які використовують механізм презентації субстрата для своєї активації. (PLD2) — чітко визначений приклад такого ферменту^[14]. Фермент пальмітується, що спричиняє його рух до холестерол-залежних ліпідних доменів, які іноді називають «ліпідними рафтами». Субстратом фосполіпази D є фосфатидилхолін (PC; ФХ), який є ненасиченим і міститься в ліпідних рафтах у низькій кількості. ФХ локалізується у хворій частині клітини разом із поліненасиченим жирамом — фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфатом (PIP2). PLD2 містить зв'язуючий домен до PIP2. Коли концентрація PIP2 у мембрані зростає, PLD2 залишає холестерол-залежний домен і прив'язується до PIP2, завдяки чому отримує доступ до його субстрата ФХ і розпочинає каталіз на основі презентації субстрата.

Презентація субстрата; PLD (синій овал) секвеструється в холестерин-залежних ліпідних доменах (зелені ліпіди) завдяки пальмітуванню. PLD також прив'язує домени (сірі лінії) PIP2 (червоний шестикутник), розташовані у хворій частині клітини з фосфатидилхоліном (PC). Коли холестерол зменшується або PIP2 зростає у клітині, PLD переміщується до PIP2, де він піддається впливу PC і гідролізує його на фосфатидну кислоту (червоний круглий ліпід).

Сигналювання

Холестерол також залучений до сигнальних процесів клітин, допомагаючи формувати ліпідні рафти у плазматичній мембрані, що ставить білки-рецептори в безпосередню близькість до високих концентрацій інших клітин-месенджерів^[15]. У багатьох шарах холестерин і фосфоліпіди, які обидва є електроізоляторами, можуть сприяти швидкості передачі електричних імпульсів по нервових тканинах. Для багатьох нейронних волокон мієлінова оболонка, багата холестерином, оскільки вона походить від ущільнених шарів мембран шваннівських клітин, забезпечує ізоляцію для ефективнішого проведення імпульсів^[16]. Демієлінізація (втрата деяких таких шваннівських клітин) вважається частиною основи розсіяного склерозу.

Холестерол зв'язується з великою кількістю іонних каналів, таких як нікотиновий ацетилхоліновий рецептор, ГАМК_A-рецептор і калієві канали внутрішнього випрямлення, та впливає на їхній воротний механізм^[17]. Холестерол також активує eSRRA (ERRα) і може бути ендогенним лігандом для цього рецептора^[18][19]. Конститутивно активна природа рецептора може бути пояснена тим фактом, що холестерин є всюди в організмі^[19]. Інгібування передачі сигналів ERRα шляхом зменшення вироблення холестерину було визначено як ключовий медіатор впливу статинів і бісфосфонатів на кістки, м'язи і макрофагиs^[18][19]. Спираючись на ці дослідження, було запропоновано деорфанувати рецептор ERRα і класифікувати його як рецептор холестеролу^[18][19].

Прекурсор

Холестерол є також прекурсором для декількох біохімічних шляхів. Наприклад, він є прекурсором для синтезу вітаміну D в метаболізмі кальцію та всіх стероїдних гормонів, зокрема гормонів надниркової залози: кортизолу і альдостерону, а також гормонів прогестерону, естрогенів, тестостерону і похідних від них^[20][21].

Метаболізм

Організм використовує холестерол повторно. Печінка виділяє холестерол у жовч, яка потім зберігається в жовчному міхурі, який потім виділяє їх у неестерифікованій формі (через жовч) у травний тракт. Зазвичай близько 50 % виділеного холестеролу реабсорбується тонкою кишною назад у кров'яний потік^[22].

Біосинтез та регуляція

Біосинтез

Усі тваринні клітини (винятки існують лише у безхребетних) виробляють холестерол для підтримки структури мембран та інших цілей. Відносна величина його вироблення варіюється залежно від типу клітини та функції органу. Близько 80 % від усього виробленого за день холестеролу продукується у печінці та кишках^[23]; значні частини решти біосинтезу відбуваються в головному мозку, надниркових залозах та репродуктивних орагнах.

Синтез у тілі починається з мелавонатного шляху, в якому дві молекули ацетилу-КоА конденсується задля формування ацетоацетилу-КоА. За цим слідує друга конденсація між ацетилом-КоА та ацетоацетилом-КоА для формування 3-гідрокси-3-метилглютарилу-КоА^[24].

Ця молекула потім відновлюється до мевалонату 3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА редуктазою. Вироблення мевалонату є обмежуючим та незворотнім кроком у синтезі холестеролу, а також місцем дії статинів (клас холестерол-знижуючих препаратів).

Потім мелавонат перетворюється на ізопентенілпірофосфат через два кроки фосфорилювання та один крок декарбоксилювання, який потребує АТФ.

Три молекули ізопентенилпірофосфату конденсуються для формування фарнезилпірофосфату за допомогою дії of геранилтрансферази.

Дві молекули фарнезилпірофосфат потім конденсуються для формування сквалену за допомогою дії скваленсинтази в ендоплазматичному ретикулумі^[24].

Оксидоскваленциклаза потім циклізує сквален для формування ланостеролу.

Під кінець, ланостерол перетворюється на холестерол через один із двох шляхів: шлях Блоха або шлях Кандуч-Рассел^{[25][26][27][28][29]}. Фінальні 19 кроків для формування холестеролу задіюють NADPH та кисень для окиснення метильних груп задля вилучення вуглецю, мутази для переміщення алкенових груп, та NADH задля відновлення кетонів.

Конрад Блох і Феодор Лінен розділили Нобелівську премію з фізіології або медицини 1964 року за їхні відкриття щодо деяких механізмів та методів регуляції холестеролу та метаболізму жирних кислот^[30].

Регуляція

Обмежувальним є другий етап синтезу холестеролу, етап відновлення 3-гідрокси-3-метилглутарилу-КоА з утворенням мевалонату. Реакція каталізується ГМГ-редуктазою (відновлювальним ферментом). Накопичення холестеролу як кінцевого продукту анаболічного шляху за принципом негативного зворотного зв'язку зменшує швидкість його утворення^[31].

Біотрансформація холестеролу

В організмі холестерол зазнає біотрансформації, численних метаболічних перетворень. Цей процес забезпечує синтез стероїдних сполук та забезпечує умови для екскреції надлишків стеролу. Першим етапом біотрансформації холестеролу є утворення його естерів з вищими карбоновими кислотами^[32].

Примітки

1. Biosynthesis and Regulation of Cholesterol (with Animation) | Animations | PharmaXChange.info. PharmaXChange.info. Процитовано 27 січня 2016.
2. National Health and Nutrition Examination Survey (PDF). United States Center for Disease Control. Процитовано 28 січня 2012.
3. Lecerf JM, de Lorgeril M (July 2011). Dietary cholesterol: from physiology to cardiovascular risk. The British Journal of Nutrition. 106 (1): 6—14. doi:10.1017/S0007114511000237. PMID 21385506.
4. Soliman GA (June 2018). Dietary Cholesterol and the Lack of Evidence in Cardiovascular Disease. Nutrients. 10 (6): 780. doi:10.3390/nu10060780. PMC 6024687. PMID 29914176.
5. Dubois C, Armand M, Mekki N, Portugal H, Pauli AM, Bernard PM, Lafont H, Lairon D (November 1994). Effects of increasing amounts of dietary cholesterol on postprandial lipemia and lipoproteins in human subjects. Journal of Lipid Research. 35 (11): 1993—2007. doi:10.1016/S0022-2275(20)39946-6. PMID 7868978. {{cite journal}}: Недійсний |display-authors=6 (довідка)
6. Behrman EJ, Gopalan V (2005). Scovell WM (ред.). Cholesterol and Plants. Journal of Chemical Education. 82 (12): 1791. Bibcode:2005JChEd..82.1791B. doi:10.1021/ed082p1791.
7. John S, Sorokin AV, Thompson PD (February 2007). Phytosterols and vascular disease. Current Opinion in Lipidology. 18 (1): 35—40. doi:10.1097/MOL.0b013e328011e9e3. PMID 17218830. S2CID 29213889.
8. Jesch ED, Carr TP (June 2017). Food Ingredients That Inhibit Cholesterol Absorption. Preventive Nutrition and Food Science. 22 (2): 67—80. doi:10.3746/pnf.2017.22.2.67. PMC 5503415. PMID 28702423.
9. Agren JJ, Tvrzicka E, Nenonen MT, Helve T, Hänninen O (February 2001). Divergent changes in serum sterols during a strict uncooked vegan diet in patients with rheumatoid arthritis. The British Journal of Nutrition. 85 (2): 137—9. doi:10.1079/BJN2000234. PMID 11242480.
10. Sadava D, Hillis DM, Heller HC, Berenbaum MR (2011). Life: The Science of Biology 9th Edition. San Francisco: Freeman. с. 105—114. ISBN 978-1-4292-4646-0.
11. Ohvo-Rekilä H, Ramstedt B, Leppimäki P, Slotte JP (January 2002). Cholesterol interactions with phospholipids in membranes. Progress in Lipid Research. 41 (1): 66—97. doi:10.1016/S0163-7827(01)00020-0. PMID 11694269.
12. Yeagle PL (October 1991). Modulation of membrane function by cholesterol. Biochimie. 73 (10): 1303—10. doi:10.1016/0300-9084(91)90093-G. PMID 1664240.
13. Haines TH (July 2001). Do sterols reduce proton and sodium leaks through lipid bilayers?. Progress in Lipid Research. 40 (4): 299—324. doi:10.1016/S0163-7827(01)00009-1. PMID 11412894.
14. Petersen EN, Chung HW, Nayebosadri A, Hansen SB (December 2016). Kinetic disruption of lipid rafts is a mechanosensor for phospholipase D. Nature Communications. 7: 13873. Bibcode:2016NatCo...713873P. doi:10.1038/ncomms13873. PMC 5171650. PMID 27976674.
15. Incardona JP, Eaton S (April 2000). Cholesterol in signal transduction. Current Opinion in Cell Biology. 12 (2): 193—203. doi:10.1016/S0955-0674(99)00076-9. PMID 10712926.
16. Pawlina W, Ross MW (2006). Histology: a text and atlas: with correlated cell and molecular biology. Philadelphia: Lippincott Wiliams & Wilkins. с. 230. ISBN 978-0-7817-5056-1.
17. Levitan I, Singh DK, Rosenhouse-Dantsker A (2014). Cholesterol binding to ion channels. Frontiers in Physiology. 5: 65. doi:10.3389/fphys.2014.00065. PMC 3935357. PMID 24616704.
18. Wei W, Schwaid AG, Wang X, Wang X, Chen S, Chu Q, Saghatelian A, Wan Y (March 2016). Ligand Activation of ERRα by Cholesterol Mediates Statin and Bisphosphonate Effects. Cell Metabolism. 23 (3): 479—91. doi:10.1016/j.cmet.2015.12.010. PMC 4785078. PMID 26777690. {{cite journal}}: Недійсний |display-authors=6 (довідка)
19. Nuclear Receptors in Development and Disease. Elsevier Science. 17 травня 2017. с. 88–. ISBN 978-0-12-802196-5.
20. Hanukoglu I (December 1992). Steroidogenic enzymes: structure, function, and role in regulation of steroid hormone biosynthesis. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 43 (8): 779—804. doi:10.1016/0960-0760(92)90307-5. PMID 22217824. S2CID 112729.
21. Payne AH, Hales DB (December 2004). Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones. Endocrine Reviews. 25 (6): 947—70. doi:10.1210/er.2003-0030. PMID 15583024.
22. Cohn JS, Kamili A, Wat E, Chung RW, Tandy S (February 2010). Dietary phospholipids and intestinal cholesterol absorption. Nutrients. 2 (2): 116—27. doi:10.3390/nu2020116. PMC 3257636. PMID 22254012.
23. How it's made: Cholesterol production in your body (амер.). Harvard Health Publishing. Процитовано 18 жовтня 2018.
24. Biosynthesis and Regulation of Cholesterol (with Animation). PharmaXChange.info. 17 вересня 2013.
25. Cholesterol metabolism (includes both Bloch and Kandutsch-Russell pathways) (Mus musculus) – WikiPathways. www.wikipathways.org. Процитовано 2 лютого 2021.
26. Singh P, Saxena R, Srinivas G, Pande G, Chattopadhyay A (2013). Cholesterol biosynthesis and homeostasis in regulation of the cell cycle. PLOS ONE. 8 (3): e58833. Bibcode:2013PLoSO...858833S. doi:10.1371/journal.pone.0058833. PMC 3598952. PMID 23554937.
27. Kandutsch-Russell pathway. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (англ.). Процитовано 2 лютого 2021.
28. Berg J (2002). Biochemistry. New York: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3051-4.
29. Rhodes CM, Stryer L, Tasker R (1995). Biochemistry (вид. 4th). San Francisco: W.H. Freeman. с. 280, 703. ISBN 978-0-7167-2009-6.
30. The Nobel Prize in Physiology or Medicine, 1964. Nobel Prize, Nobel Media.
31. Губський, 2000, с. 219.
32. Губський, 2000, с. 220.

Література

• Губський Ю. Біологічна хімія. — Київ-Тернопіль : Укрмедкнига, 2000. — 508 с. — ISBN 966-7364-41-0.
• Гонський Я., Максимчук Т., Калинський М. Біохімія людини. — Тернопіль : Укрмедкнига, 2002. — 744 с. — ISBN 966-7364-17-8.

Посилання

• ХОЛЕСТЕРОЛ