Весьєгонський район був утворений 12 липня1929 року у складі Бежецького округуМосковської області. До його складу увійшли колишні Весьєгонська, Любегощська, Чемеровська та частина Кесемської волості колишньої Тверської губернії. На той час район поділявся на місто Весьєгонськ та 47 сільрад — Аблазінська, Арефінська, Барановська, Баскаківська, Биковська, Білюківська, Ваугська, Велико-Дворська, Вогкомська, Воскресенська, Глинська, Дектярська, Дільська, Дюдіковська, Івано-Погостинська, Йогонська, Каменська, Кесемська, Кошелевська, Лекомська, Любегощська, Макаринська, Мосеєвська, Мотаєвська, Мшичинська, М'якишевська, Ніколо-Раменська, Острецовська, Островська, Остолоповська, Пашковська, Перемутська, Плетішниковська, Пронінська, Романовська, Рябинкинська, Ставровська, Стрекачовська, Федорковська, Філіпцевська, Хотавецька, Чамеровська, Чернецька, Чисто-Дубровська, Чурілковська, Шарицька та Ягницька.
29 січня1935 року район увійшов до складу новоутвореної Калінінської області. 5 березня 1935 року південна частина району була передана до складу новоутвореного Овініщенського району. Станом на 1937 рік до складу району входили місто Весьєгонськ та 31 сільрада — Аблазінська, Арефінська, Барановська, Баскаківська, Ваучська, Велико-Дворська, Воскресенська, Вочкомська, Глинська, Дегтярська, Дільська, Іван-Погостинська, Йогонська, Лекомська, Любегощська, Макаринська, Мшичинська, М'якишевська, Ніколо-Раменська, Островська, Перемутська, Пленішниковська, Пронінська, Старовська, Стрекачовська, Федорковська, Філіпцевська, Хотавецька, Чисто-Дубровська, Шарицька та Ягницька.
1939 року почалось наповнення водою Рибинського водосховища, значна частина території району пішла під воду, підтоплене місто Весьєгонськ було перетворено в селище міського типу. 1940 року Весьєгонський район був ліквідований, до Сандовського району передані Аблазінська, Воскресенська, Дегтярська, Йогонська, Любегощинська, Макаринська, М'якишевська, Островська, Старовська, Стрекачовська, Федорковська та Філіпцевська сільради, до складу Череповецького районуВологодської області передані Велико-Дворська, Глинська, Ваучська, Вочкомська, Мшиченська, Ніколо-Раменська, Пленішниковська, Хотавецька та Ягницька сільради, селище Весьєгонськ та інші сільради передані до складу Овініщенського району.
3 березня1949 року Весьєгонський район був відновлений, до його складу увійшли території, раніше передані до складу Сандовського та Овініщенського районів, а також додатково Велико-М'якишевська, Лошицька та П'ятницька сільради Сандовського району. 1953 року Весьєгонськ отримав статус міста. 1956 року до складу району увійшла більша частина ліквідованого Овініщенського району. У період лютого 1963 — січня 1965 років у складі укрупненого району перебувала територія тимчасового ліквідованого Сандовського району.
Після розпаду СРСР сільські ради були перетворені в сільські округи. Станом на 2002 рік район поділявся на одну міську раду та 12 ісльських округів:
2006 року Весьєгонський район перетворено в муніципальний, сільські округи перетворено в сільські поселення, міська рада — в міське поселення. 31 травня2019 року Весьєгонський муніципальний район, перший на всю Російську Федерацію, був перетворений в Весьєгонський муніципальний округ, при цьому були ліквідовані усі поселення: