Efter en resa till Nepal, där han hämtar en medaljong som ägs av hans tidigare flickvän Marion Ravenwood, åker de till Egypten där arken ska finnas. Indy lyckas att med medaljongen hitta rätt ställe att gräva. När kammaren är öppnad och arken hämtats ut därifrån, har nazisterna hunnit i kapp, och Indy och Marion blir lämnade i kammaren, som är fylld med giftormar.
Väl ute ur giftormskammaren gäller det att komma ifatt arken, som nu ska öppnas. Indy och Marion som nu har tillfångatagits och är bundna för att beskåda öppnandet av arken är de enda som kommer att överleva arkens öppnande eftersom de blundar. Ur arken kommer övernaturliga väsen. Dessa väsen dödar människorna och blixtar slår ut från arken. Nazisterna dör en efter en när de träffas av blixtar eller smälter ner. Arken försluter sig själv och allt blir stilla. Som enda överlevande tar Indy och Marion med sig arken till USA där den magasineras och faller i glömska.
Filmens ursprung inleddes med Lucas önskan om att skapa en modern version av de gamla filmserierna från 1930- och 1940-talen. Produktionen var baserad vid Elstree Studios, England, men inspelning skedde också i La Rochelle, Tunisien, Hawaii och Kalifornien från juni till september 1980.
Premiär ägde rum den 12 juni 1981 och drog in mest intäkter det filmåret;[1] den är fortfarande en av de mest inkomstbringande spelfilmerna någonsin.[1] Filmen nominerades för åtta Oscar 1982, däribland bästa film och bästa regi, och vann fyra (bästa ljud, scenografi, klippning och specialeffekter) samt en Special Achievement-Oscar för bästa ljudeffektsredigering.
Filmen hade svensk premiär 7 augusti1981 på biografen Sergelteatern i Stockholm. För att filmen skulle kunna förevisas offentligt i Sverige för personer över 15 år ansåg Statens biografbyrå det nödvändigt att korta filmen på tre olika ställen med sammanlagt en dryg minut.[2]
Filmen ger en framställning av att nazisterna ockuperade Egypten under andra världskriget, men Egypten var sedan länge en brittisk koloni och försvarades av britterna under andra världskriget. Nazisterna försökte visserligen erövra hela Nordafrika, men hindrades vid det historiska slaget vid el-Alamein.
Filmen Indiana Jones och Kristalldödskallens rike innehåller flera referenser till den första filmen i serien: Inledningssekvensen utspelar sig i den lagerlokal där Arken magasineras, och Arken skymtar dessutom förbi vid ett tillfälle. Indianas gamla kärlek Marion Ravenwood dyker upp efter 27 års frånvaro. Dessutom avslutas filmen i Sydamerika, där första filmen inleddes.
I filmen förekommer en ubåt av typen Typ VIIc Unterseeboot. Vid inspelningen användes samma fullskalemodell som i Das Boot.
Jakten på den försvunna skatten blev av tidningen Empire utsedd till historiens näst bästa film på deras lista över de 500 bästa filmerna.[3]
