Jedna od prvih uloga Majka Majersa bila je sa zvezdom Groznice subotnje večeriGildom Radner u TV reklami, kada je imao devet godina. Majers je završio srednju školu 1982. i bio je odmah primljen u komediografsku pozorišnu grupu Drugi grad iz Toronta. Imao je brojne nastupe, kao što su uloga Vejna Kembela na torontskoj TV Citytv u ranim osamdesetim, kao i u emisiji Granice grada koju je vodio Kristofer Vrd. Godine 1985. bio je jedan od osnivača pozorične grupe Comedy Store players sa sedištem u Comedy store u Londonu. Sledeće godine glumio je u britanskoj dečijoj TV emisiji Wide awake club, parodirajući stil emisije sa svojom emisijom Sound asleep club, u saradnji sa Nilom Malarkijem.
Majers je postao poznat kao član postave Groznice subotnje večeri televizije NBC od 1989. do 1995. gde je igrao uloge kao što su Diter, Linda Ričman i Vejn Kembel iz Vejnovog sveta. Godine 1992. Majers i Dejna Karvi realizovali su izuzetno uspešni dugometražni film Vejnov svet. Bio je jedan od najupešnijih filmova te godine.
Godine 1997. Majers je predstavio lik Ostina Pauersa u filmu Ostin Pauers:Međunarodni misteriozni čovek. Majers je igrao glavnu ulogu i još nekoliko sporednih. Prvu nekomičnu ulogu zabeležio je 1999. godine u filmu 54, gde je glumio vlasnika diskoteke Studio 54, čuvene tokom sedamdesetih godina. Film je bio umereno uspešan, a Majersova uloga je naišla na široko odobravanje i pohvale. Majers je kasnije parodirao diskoteku kao Studio 69 u filmu Austin Powers in Goldmember iz 2002. godine.
U junu 2000. godine Majersa je tužio Juniverzal Pikčers na iznos od 3.8 miliona dolara, zato što nije ispoštovao ugovor da glumi lik Ditera u istoimenom filmu. Majers je rekao da je odbio da ispoštuje ugovor vredan 20 miliona dolara zato što nije želeo da prevari gledaoce sa neprihvatljivim scenarijem - koji je sam napisao. Posle kontratužbi, postignut je sporazum posle nekoliko meseci gde se Majers složio da snimi drugi film za Juniverzal. Taj fil je bio Mačak u šeširu iz novembra 2003. godine. Majers je sa oduševljenjem želeo da odigra glavnu ulogu u ovom filmu.
Majers je član benda Ming Ti, sa bivšom gitaristkinjom i pevačicom grupe BanglsSuzanom Hofs, koja je izvela nekoliko numera za filmove o Majku Majersu.
Njegov brat Pol Majers je muzičar i pisac.
U anketi "Najbolji komičar" iz 2005. godine Majersa su njegove kolege i prijatelji stavili na listu 50 najboljih komičara svih vremena.
Majers je 29. septembra2005. godine potpisao ugovor za glavnu ulogu u biografskom filmu o bubnjaru grupe HuKitu Munu.
Zanimljivi podaci
Poznat je kao veliki navijač NHL ekipe Toronto mejpl lifs. Ovo može biti viđeno u filmu Austin Powers in Godmember, kada na televizijskom ekranu prolaze poruke da je Toronto izglasan za najbolji grad na svetu i da su Mejpl lifsi osvojili Stenli kup.
U rodnom Skarboru postoji ulica nazvana po njemu: Majk Majers drajv.
