Датой основания считается 1523 или 1526 год, когда виленский епископ Ян, обнаружив в приграничной с Курляндией местности язычников, распорядился в одном из селений построить костёл и образовать приход. Селение получило название по его имени. Король Сигизмунд III Ваза привилегией от 4 июля 1616 года даровал селению магдебургские права.
В середине XIX века через Ионишкис проведено шоссе «Рига—Тильзит».
Как и в других местечках Литвы, существенную долю населения составляли евреи: из 4 774 жителей — 2 272 еврея (1897). В межвоенные годы здесь жило ок. 700 евреев, действовали еврейская школа и три синагоги.
В 1933 году присвоен статус города. В годы оккупации нацистской Германией были убиты 978 евреев из Ионишкиса и окрестностей[6]. Районный центр с 1950 года.