Альдолаза C

Альдолаза C
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe RCSB Список идентификаторов PDB 1XFB
Идентификаторы
Псевдонимы	ALDOC, ALDC, Aldolase C, aldolase, fructose-bisphosphate C
Внешние ID	OMIM: 103870 MGI: 101863 HomoloGene: 21073 GeneCards: ALDOC
Расположение гена (человек) Хр. 17-я хромосома человека[1] Локус 17q11.2 Начало 28,573,115 bp[1] Конец 28,576,948 bp[1]
Расположение гена (Мышь) Хр. 11-я хромосома мыши[2] Локус 11 B5|11 46.74 cM Начало 78,213,794 bp[2] Конец 78,218,607 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в right hemisphere of cerebellum lateral nuclear group of thalamus цитоархитектоническое поле Бродмана 9 superior vestibular nucleus Наибольшая экспрессия в medial vestibular nucleus deep cerebellar nuclei dorsal tegmental nucleus lobe of cerebellum central gray substance of midbrain pontine nuclei Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция cytoskeletal protein binding связывание с белками плазмы активность катализатора активность лиазы fructose-bisphosphate aldolase activity Компонент клетки цитозоль экзосома цитоскелет митохондрия внеклеточная область secretory granule lumen tertiary granule lumen ficolin-1-rich granule lumen Биологический процесс глюконеогенез fructose metabolic process гликолиз epithelial cell differentiation canonical glycolysis fructose 1,6-bisphosphate metabolic process neutrophil degranulation Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 230 11676 Ensembl ENSG00000109107 ENSMUSG00000017390 UniProt P09972 P05063 RefSeq (мРНК) NM_005165 NM_009657 NM_001303423 RefSeq (белок) NP_005156 NP_001290352 NP_033787 Локус (UCSC) Chr 17: 28.57 – 28.58 Mb Chr 11: 78.21 – 78.22 Mb Поиск по PubMed Искать[3] Искать[4]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

Альдолаза C, также фруктозо-бисфосфат альдолаза C или реже мозговой тип альдолазы (англ. Aldolase C, сокр. ALDOC) — фермент (КФ 4.1.2.13) из семейства фруктозо-1,6-бисфосфат альдолазы I типа (класс лиазы), является одним из трёх изоферментов (A, B и C). Альдолаза С играет ключевую роль в углеводном обмене: в глюконеогенезе и гликолизе (в меньшей степени) в головном мозге и нервной ткани. Фермент катализирует обратимую реакцию альдольного расщепления (негидролитического) и конденсации молекулы фруктозо-1,6-бисфосфата по реакции:

фруктозо-1,6-бисфосфат дигидроксиацетонфосфат + глицеральдегид-3-фосфат

В результате альдольного расщепления фруктозо-1,6-бисфосфата образуются два триозофосфата — дигидроксиацетонфосфат(ДАФ) и глицеральдегид-3-фосфат(ГАФ) соответственно^[5][6].

Фермент экспрессируется во многих тканях, но преимущественно синтез фермента осуществляется в гиппокампе и клетках Пуркинье головного мозга. Альдолаза C закодирована геном ALDOC, который у человека локализуется на длинном плече (q-плече) 17-й хромосомы.

Структура

Альдолаза C является одним из трёх изоферментов альдолазы (A, B и C), кодируемых тремя различными генами^[7][8]. Аминокислотная последовательность ALDOC очень похожа на последовательность других изоферментов, имея 68 % идентичности с ALDOB и 78 % идентичности с ALDOA. В частности, остатки Asp33, Arg42, Lys107, Lys146, Glu187, Ser271, Arg303 и Lys229 являются консервативными в активных сайтах всех трёх изоферментов. Этот активный сайт расположен в центре гомотетрамерной αβ-бочонковой структуры этих альдолаз. Однако ряд структурных деталей отличает ALDOC от других изоферментов. Так, остаток Arg303 в ALDOC принимает промежуточную конформацию между лигандированной и нелигандированной структурами, наблюдаемыми в других изоферментах. Кроме того, С-концевая область между Glu332 и Lys71 образует солевой мостик с бочкообразной областью, отсутствующий в изоформах А и В. Кроме того, электростатическая поверхность ALDOC более отрицательно заряжена, что может служить сайтом связывания кислот или сайтом стыковки для размещения С-концевых конформаций^[8]. Четыре специфических для ALDOC остатка (N90, V92, R96 и D100) могут быть ключевыми для специфических функций ALDOC^[9].

Функции

Альдолаза C является ключевым ферментом на четвёртой стадии гликолиза, а также на обратном пути глюконеогенеза. Он катализирует обратимое превращение фруктозо-1,6-бисфосфата в глицеральдегид-3-фосфат (ГАФ), или глицеральдегид, и дигидроксиацетонфосфат (ДАФ) путём альдольного расщепления. В результате она является важнейшим участником биосинтеза АТФ^[8][9]. Будучи альдолазой, ALDOC, предположительно, выполняет и другие "подрабатывающие" функции (минорные), хотя её точное участие в них остаётся неясным^[8][9]. Например, она менее прочно связывается с цитоскелетом, чем другие изоферменты, что, вероятно, связано с её более кислым значением pI (изоэлектрической точки)^[8]. Кроме того, ALDOC участвует в стресс-реактивном пути функционирования эпителиальных клеток лёгких при гипоксии и в устойчивости клеток Пуркинье мозжечка к эксайтотоксическому воздействию^[10].

Альдолаза С является убиквитарной и экспрессируется в большинстве тканей, хотя преимущественно её синтез протекает в головном мозге (гиппокамп, клетки Пуркинье мозжечка), гладких мышцах и нервной ткани^{[8][9][11][12]}. Однако, поскольку изоформа альдолазы А совместно экспрессируется с ALDOC в ЦНС, предполагается, что ALDOC вносит вклад в функционирование ЦНС, не связанное с гликолизом^[9]. Более того, её присутствие в других типах клеток, таких как тромбоциты и тучные клетки (мастоциты), может служить защитой на случай инактивации других преобладающих изоферментов альдолазы^[11]. Внутри клеток альдолаза C локализуется в цитозоле^[12].

Клиническое значение

Эта альдолаза ассоциируется с раком^[8].

В мозге больных шизофренией обнаружена повышенная экспрессия ALDOC^[13]. Примечательно, что если у мужчин, страдающих шизофренией, ALDOC экспрессируется в передней поясной коре (ППК), то у женщин с шизофренией, экспрессия не претерпевает существенных изменений, что указывает на возможное участие различных механизмов регуляции у мужчин и женщин, страдающих шизофрений. Вероятно, альдолаза C вовлечена в развитии шизофрении благодаря своей роли в гликолизе, который является одним из центральных биохимических путей при заболевании^[14].

Кроме того, сообщается, что ALDOC подвергается окислению в мозге, поражённом лёгкими когнитивными нарушениями (MCI) и болезнью Альцгеймера (AD). Эта окислительная модификация ингибирует активность ALDOC, вызывая накопление фруктозо-1,6-бисфосфата и запускает обратную реакцию в направлении глюконеогенеза, а не гликолиза, таким образом останавливая синтез АТФ^[15].

Примечания

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000109107 - Ensembl, May 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000017390 - Ensembl, May 2017
3. Ссылка на публикацию человека на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. Ссылка на публикацию мыши на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Entrez Gene: ALDOC aldolase C, fructose-bisphosphate  (неопр.).
6. Rocchi M, Vitale E, Covone A, Romeo G, Santamaria R, Buono P, Paolella G, Salvatore F (June 1989). "Assignment of human aldolase C gene to chromosome 17, region cen----q21.1". Human Genetics. 82 (3): 279—82. doi:10.1007/BF00291170. PMID 2731939. S2CID 7980799.
7. Du S, Guan Z, Hao L, Song Y, Wang L, Gong L, Liu L, Qi X, Hou Z, Shao S (2014). "Fructose-bisphosphate aldolase a is a potential metastasis-associated marker of lung squamous cell carcinoma and promotes lung cell tumorigenesis and migration". PLOS ONE. 9 (1): e85804. Bibcode:2014PLoSO...985804D. doi:10.1371/journal.pone.0085804. PMC 3900443. PMID 24465716.
8. Arakaki TL, Pezza JA, Cronin MA, Hopkins CE, Zimmer DB, Tolan DR, Allen KN (December 2004). "Structure of human brain fructose 1,6-(bis)phosphate aldolase: linking isozyme structure with function". Protein Science. 13 (12): 3077—84. doi:10.1110/ps.04915904. PMC 2287316. PMID 15537755.
9. Langellotti S, Romano M, Guarnaccia C, Granata V, Orrù S, Zagari A, Baralle FE, Salvatore F (2014). "A novel anti-aldolase C antibody specifically interacts with residues 85-102 of the protein". mAbs. 6 (3): 708—17. doi:10.4161/mabs.28191. PMC 4011915. PMID 24525694.
10. Slemmer JE, Haasdijk ED, Engel DC, Plesnila N, Weber JT (August 2007). "Aldolase C-positive cerebellar Purkinje cells are resistant to delayed death after cerebral trauma and AMPA-mediated excitotoxicity". The European Journal of Neuroscience. 26 (3): 649—56. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05708.x. PMID 17686042. S2CID 46706309.
11. Sekar Y, Moon TC, Slupsky CM, Befus AD (July 2010). "Protein tyrosine nitration of aldolase in mast cells: a plausible pathway in nitric oxide-mediated regulation of mast cell function". Journal of Immunology. 185 (1): 578—87. doi:10.4049/jimmunol.0902720. PMID 20511553.
12. Mamczur P, Gamian A, Kolodziej J, Dziegiel P, Rakus D (December 2013). "Nuclear localization of aldolase A correlates with cell proliferation". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1833 (12): 2812—2822. doi:10.1016/j.bbamcr.2013.07.013. PMID 23886627.
13. Martins-de-Souza D, Gattaz WF, Schmitt A, Maccarrone G, Hunyadi-Gulyás E, Eberlin MN, Souza GH, Marangoni S, Novello JC, Turck CW, Dias-Neto E (July 2009). "Proteomic analysis of dorsolateral prefrontal cortex indicates the involvement of cytoskeleton, oligodendrocyte, energy metabolism and new potential markers in schizophrenia". Journal of Psychiatric Research. 43 (11): 978—86. doi:10.1016/j.jpsychires.2008.11.006. PMID 19110265.
14. Martins-de-Souza D, Schmitt A, Röder R, Lebar M, Schneider-Axmann T, Falkai P, Turck CW (October 2010). "Sex-specific proteome differences in the anterior cingulate cortex of schizophrenia". Journal of Psychiatric Research. 44 (14): 989—91. doi:10.1016/j.jpsychires.2010.03.003. PMID 20381070.
15. Sultana R, Perluigi M, Newman SF, Pierce WM, Cini C, Coccia R, Butterfield DA (March 2010). "Redox proteomic analysis of carbonylated brain proteins in mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease". Antioxidants & Redox Signaling. 12 (3): 327—36. doi:10.1089/ars.2009.2810. PMC 2821142. PMID 19686046.

Ссылки

Human ALDOC