fructose-1,6-bisphosphate triosephosphate-lyasemuscle-type aldolasefructose-bisphosphate aldolase Alung cancer antigen NY-LU-1aldolase Afructose-bisphosphateALDOAepididymis secretory sperm binding protein Li 87p
Альдолаза A представляет собой гомотетрамер и один из трёх изоферментов альдолазы (A, B и C), кодируемых тремя различными генами[2][3]. Ген ALDOA содержит 8 экзонов и 5'-UTR IB[3]. Идентифицированы ключевые аминокислоты, отвечающие за его каталитическую функцию. Остаток Tyr363 выполняет функцию кислотно-основного катализатора протонирования С3 субстрата, а Lys146, как предполагается, стабилизирует отрицательный заряд образующегося сопряжённого основания Tyr363 и напряжённую конфигурацию С-конца. Остаток Glu187 участвует во множестве функций, включая катализ альдолазой молекулы Ф-1,6-БФ, кислотно-основной катализ при связывании субстрата, дегидратацию и расщепление субстрата[4]. Хотя альдолаза А локализуется в ядре, у неё отсутствуют известные сигналы ядерной локализации[5].
Функции
Альдолаза А — ключевой фермент четвёртой реакции гликолиза, а также обратной реакции в глюконеогенезе. Она катализирует обратимое превращение фруктозо-1,6-бисфосфата в глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат путём альдольного расщепления связи C3-C4. В результате альдолаза является важнейшим участником биосинтеза АТФ[2][4][5][6][7]. ALDOA также участвует в других "подрабатывающих" функциях (минорных), таких как поддержание мышц, регуляция формы и подвижности клеток, сокращение поперечно-полосатых мышц, организация актинового цитоскелета и регуляция пролиферации клеток[2][5][6]. Альдолаза A, вероятно, регулирует ремоделирование актинового цитоскелета через взаимодействие с цитогезином-2 (ARNO) и Arf6[6].
Альдолаза A является убиквитарной и экспрессируется в большинстве тканей, но преимущественно в мышцах развивающегося эмбриона и взрослого человека[2][7]. В лимфоцитах ALDOA является преобладающей изоформой альдолазы[7]. Внутри клетки альдолаза А обычно локализуется в цитозоле, но может локализоваться и в ядре во время синтеза ДНК (S-фаза клеточного цикла). Эта ядерная локализация регулируется протеинкиназами AKT и p38. Предполагается, что ядро служит резервуаром для ALDOA в условиях низкого уровня глюкозы[5]. Фермент также обнаружен в митохондриях[7].
Альдолаза A регулируется субстратами энергетического метаболизма — глюкозой, лактатом и глутамином[5]. В тучных клетках (мастоцитах) человека, фермент подвергается посттрансляционной модификации путём нитрозирования молекул тирозина в белке, что может изменять его относительное сродство к Ф-1,6-БФ и/или к инозитолтрифосфату (ИФ3). Такое изменение сродства в дальнейшем влияет на сигнальные каскады ИФ3 и фосфолипазы C (PLC) в IgE-зависимых реакциях[7].
Механизм катализа
В альдолазе млекопитающих ключевыми каталитическими аминокислотными остатками, участвующими в реакции, являются лизин и тирозин. Тирозин выступает в качестве эффективного акцептора водорода, а лизин ковалентно связывает и стабилизирует интермедиаты (промежуточные продукты).
Механизм катализа альдолазы A. Боковые цепи аминокислот реактивного участка фермента показаны на рисунке blue.
Альдолаза А (ALDOA) высоко экспрессируется в опухолевых клетках многих видов рака, включая плоскоклеточную карциному лёгкого (ПККЛ), рак почек и гепатоцеллюлярную карциному. Предполагается, что сверхэкспрессия ALDOA усиливает гликолиз в этих опухолевых клетках, способствуя их росту. В клетках плоскоклеточной карциномы лёгкого её повышение коррелирует с метастазированием и плохим прогнозом, а снижение — с уменьшением подвижности опухолевых клеток и снижением опухолевого генеза. Таким образом, ALDOA может быть потенциальным биомаркером ПККЛ и терапевтической мишенью для лекарственных препаратов[2].
↑ 12Tittmann, K (December 2014). "Sweet siblings with different faces: the mechanisms of FBP and F6P aldolase, transaldolase, transketolase and phosphoketolase revisited in light of recent structural data". Bioorganic Chemistry. 57: 263—80. doi:10.1016/j.bioorg.2014.09.001. PMID25267444.
↑ 12345Mamczur, P; Gamian, A; Kolodziej, J; Dziegiel, P; Rakus, D (December 2013). "Nuclear localization of aldolase A correlates with cell proliferation". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1833 (12): 2812—22. doi:10.1016/j.bbamcr.2013.07.013. PMID23886627.
↑Kim, Jong Hyun; Lee Sukmook; Kim Jung Hwan; Lee Taehoon G; Hirata Masato; Suh Pann-Ghill; Ryu Sung Ho (Mar 2002). "Phospholipase D2 directly interacts with aldolase via Its PH domain". Biochemistry. 41 (10). United States: 3414—21. doi:10.1021/bi015700a. ISSN0006-2960. PMID11876650.
